カテゴリー：感染症とCOVID-19
2021.06.03更新
はじめに
前のブログ記事で、最近出版された論文の中で気になっているものの一つとしてステファニー・セネフ（Stephanie Seneff）博士とグレグ・ナイ（Greg Nigh）博士の総説 [1] を挙げました（→新型コロナウイルスのRNAがヒトのDNAに組み込まれる）。今世界中で接種が行なわれているCOVID-19ワクチン（mRNAワクチン）の潜在的な負の影響について述べた論文であり、タイトルはずばり"Worse than the Disease?...."です。
International Journal of Vaccine Theory. Practice, and Researchという新興雑誌に掲載されたこの論文ですが、掲載に至った経緯の苦労が彼女の以下のツイートからわかります。3回の査読プロセスで6人の査読者の審査を経て受理されたことが見てとれます。
Dr. Greg Nigh and I worked very hard - with three rounds of review and six reviewers -- to publish this LONG paper on the unforeseen, unpredictable short term and long term consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. Be forewarned.https://t.co/9FpSBp2GBQ
— Stephanie Seneff (@stephanieseneff) 2021年5月11日
一言で表せば、いま世界中で国をあげて戦略的に実施されているmRNAワクチンについて、論文で批判的に書くことは極論すれば無謀というものです。おそらくこの論文もどこかに投稿して一度や二度却下されているのではないかと想像されます。とはいえ、筆頭著者の彼女がコンピュータサイエンスの専門家（学部では生物学専攻）[2] という、ワクチンに関わる専門から離れた位置にいる立場だからなせるワザとも言えます。これが生命科学・医学をはじめとして、ウイルス、RNA、ワクチンの専門家だったらとても書けないでしょう。
この論文に対しては、ツイートのリプライにもありますが「コンピュータサイエンティストが何言ってるんだ？」というような、批判も多いです。著者らが環境問題や自然食に傾倒していることも偏見を生んでいるように思えます。
というわけで、SARS-CoV-2のRNAがヒトゲノム中に組み込まれる論文 [3] があれだけSNS上で騒がれた件とは対照的に、このセネフらの論文はほとんど注目されていないように思われます。専門家はほとんどがガン無視という感じです。では読むに値しない荒唐無稽な論文かと言えばそうでもなく、ところどころ飛躍気味の推論はあるものの、個人的にはとても面白く感じました。
というわけでこのブログでは、この論文を翻訳して紹介したいと思います。この総説は序論、結論を含めて以下の12セクションに分けて、懸念事項が書かれています。
・序論
・ワクチンの開発
・mRNAワクチンの技術
・アジュバント、ポリエチレングリコール、アナフィラキシー
・mRNAワクチン、スパイクタンパク質、抗体依存性増強（ADE）
・病原性プライミング、多系統炎症性疾患、自己免疫疾患
・脾臓、血小板、血小板減少症
・スパイクタンパク質の毒性
・プリオン病と神経偏性疾患
・SARS-CoV-2の新規変異型の出現
・スパイクタンパク遺伝子のヒトゲノムへの永続的組み込みの可能性
・結論
総説なのでとても長文であり、引用されている文献も含めてほぼ全文読解するすのに3週間近くかかりました。すべての翻訳文を一度に載せることはできないので、まずは、序論"Intoduction"、ワクチンの開発"Development of vaccine"、および結論"Conclusion"の三つのセクションのみを紹介したいと思います。
以下、1.序論、2.ワクチンの開発、および3.結論の順に筆者による翻訳文ですが、分かりやすくするために適宜捕捉の言葉を添えています。また必要に応じて原論文で引用されている文献を添えています。
1. 序論
ワープスピード作戦（Operation Warp Speed、OWS）は、COVID-19に関していくつかの前例のないことを打ち立てた。まず、アメリカ国防総省とアメリカの保健省が直接協力してワクチンを配布することになった。次に、米国国立衛生研究所（NIH）がバイオテクノロジー企業のモデルナ社と協力して、伝令RNA（mRNA）ベースの技術を利用した前例のない感染症ワクチンを上市した。これらの前例のない出来事が重なったことで、感染症に対する新しい武器としてのmRNAワクチンの将来性と可能性が急速に世間に知られるようになった。同時に、定義上、リスクや期待される効果、安全性、そして公衆衛生への積極的貢献としての長期的な実行可能性を十分に評価するための歴史や背景がない、ということも前例がない。
この論文では、これらの未曾有の出来事のうち、SARS-CoV-2と呼ばれる感染症に対するmRNAワクチンの開発と展開について簡単に総説したい。ここで提起する問題の多くは、将来、他の感染症に対するmRNAワクチンや、がんや遺伝性疾患に関連するmRNAの応用にも適用できると考えるし、現在実施されているコロナウイルスのサブクラスに対するmRNAワクチンに特に関連するものもある。この技術の有望性は広く情宣されているものの、一方では客観的に評価されたリスクや安全性の懸念についてはほとんど注目されていない。この総説では、感染症関連のmRNA技術の分子的な側面についていくらか考察し、これらを既に報告されている、あるいは潜在的に想定される病理学的影響と関連付けて考えたい。
2. ワクチンの開発
感染症に対するmRNAワクチンの開発は、いろいろな面で前例がない。ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団が主催した2018年の出版物では、ワクチンは3つのカテゴリーに分けられている。すなわち、Simple（単純）、Complex（複雑）、Unprecedented（前例なし）に分けられる。単純なワクチンと複雑なワクチンは、既存のワクチン技術の標準的なアプリケーションと修正されたアプリケーションを意味する。「前例がない」とは、以下のカテゴリーを表す。つまり、これまでに適切なワクチンが存在しなかった病気に対するワクチンである。たとえば、HIVやマラリアに対するワクチンがこれに当たる。彼らの分析によると、図1に示すように、前例のないワクチンの開発には12.5年かかると予想されている。さらに不吉なことに、第2相試験（有効性の評価）に成功する確率は5％、そのうち第3相試験（集団の有益性の評価）に成功する確率は40％と推定されている。つまり、前例のないワクチンが、第3相臨床試験に至る段階で成功する確率は2％と予測されているのだ（図1右赤丸）。著者が端的に言っていることは、「特に前例のないワクチンの成功確率は低い」ということである。
図1. ワクチン開発におけるの三つのカテゴリー（単純、複雑、前例なし）のコスト、期間、および成功確率（原論文の図をリトレース）.
それを踏まえた上で、（今回のmRNAワクチンについては）2年後には90～95％の有効性が報告された前例のないワクチンとして登場しているということになる。実際、こうした有効性の報告が、ワクチン接種導入を国民が支持する主要な動機となっている。これは予測だけでなく、期待にも反している。COVID-19ワクチンの有効性に対する懸念を訴える声を掲載している伝統的著名医学誌は、BMJ（British Medical Journal）だけかもしれない。確かに、有効性の推定値は再評価される必要があると考えられる理由がある。
BMJの副編集長であるピーター・ド−シPeter Doshiは、ワクチンメーカーがFDAに公開した生データのうち、高い有効性を主張する根拠となったデータについて、2編の重要な分析結果を発表した [4, 5]。残念ながら、これらはBMJのブログに掲載されたもので、査読付きの論文ではない。 しかし、ドーシ氏は、BMJの別の査読付きコンテンツで、ワクチンの有効性とワクチン試験のエンドポイントの有用性の疑問に関する研究を発表している [6]。
より最近の分析では、相対的なリスク低減と絶対的なリスク低減の問題に特に注視して検討されている。高く見積もられたリスク低減効果は、相対的なリスクに基づいているが、絶対的なリスク低減効果がより適切な指標になる。それは、一般の人々がワクチン接種によって個人的に意味のあるリスク低減効果が得られるかどうかを判断するということだ。当該分析ではワクチンメーカーからFDAに提供されたデータを利用しているが、中間分析の時点でモデルナワクチンは1.1％（p=0.004）の絶対的リスク低減効果を示し、一方、ファイザーワクチンの絶対的リスク低減効果は0.7％（p<0.000）だった。
また、COVID-19ワクチンの開発に関して重要な疑問を投げかけている論文もある、それは、この総説で述べているmRNAワクチンに直接関連する重要な疑問だ。たとえば、ハイデレら（Haidere, et.al.）は、これらのワクチンの開発に関連する疑問に対して、以下のように四つの「重要な質問」を明確化している。これらはワクチンの安全性と有効性の両方に関連するものだ。
・ワクチンは免疫反応を活性化するのか？
・ワクチンは持続的な免疫の耐久性をもたらすのか？
・SARS-CoV-2はどのように変異するのか？
・ワクチンの逆効果に対する準備はできているのか？
現在供給されている2つのmRNAワクチンについては、標準的かつ長期的な前臨床試験や臨床試験がまだ行われていないため、これらの疑問には時間をかけて答えていく必要がある。これらの疑問を解決するためには、一般市民にワクチンを広く届けることで得られる適切な生理学的・疫学的データの観察あるのみである。そしてこれは、結果の公平な報告に自由にアクセスできる場合にのみ可能である。ただ、何としても成功を宣言しなければならないという必要性から、ワクチン関連情報の検閲が広く行われていることを考えると、このようなことはいささかあり得ないことのようにも思える。
第3相臨床試験を経て、現在、一般の人々に提供されている2つのmRNAワクチンは、モデルナ社とファイザー社のものである。これらのワクチンには多くの共通点がある。どちらも、SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質をコードするmRNAをベースにしている。どちらも相対的な有効性は94〜95％とされた。予備的知見によれば，3カ月後にも抗体が存在することが示されている。どちらも3～4週間の間隔をあけて2回投与することが推奨されており、最近では年1回のブースター注射が必要との報告もある。どちらも筋肉注射で投与され、RNAが分解しないようにディープフリーザーによる保存が必要である。これは、安定している二本鎖DNAとは異なり、一本鎖のRNA製品は、常温では損傷したり、効き目がなくなったりする傾向があり、潜在的な有効性を維持するためには極低温で保存しなければならないからである。ファイザー社のワクチンは、-70度での保存が必要であるとメーカーは強調しており、最終的に投与されるまでの間の冷凍サプライチェーンとしての工夫がいる。モデルナワクチンは、-20度で6ヶ月間保存することができ、解凍後30日間は冷蔵庫で安全に保存することができる。
他にも、ジョンソン&ジョンソン社のワクチンとアストラゼネカ社のワクチンが、緊急時に投与されている。どちらもmRNAワクチンの技術とは全く異なるベクターDNA技術に基づいている。 これらのワクチンも十分な評価を経ずに市場に投入されているが、本総説のテーマではないので、開発の経緯を簡単に説明するだけにする。これらのワクチンは、風邪の原因となる二本鎖DNAウイルスであるアデノウイルスの不活性品をベースにしている。このアデノウイルスは、重要な遺伝子を欠損させることにより複製できないように遺伝子改変されており、さらにSARS-CoV-2のスパイクタンパク質のDNAコードをゲノムに追加したものである。アストラゼネカのワクチン生産では、HEK293とよばれる不死化したヒト胚性腎臓細胞株を使っているが、それはこのアデノウイルス欠損株とともに培養されている [7]。 HEK細胞株は、1970年代に、欠損ウイルスの複製に必要な欠落した遺伝子を供給するアデノウイルスの配列でDNAを補強することにより、遺伝子改変が行われた。ジョンソン&ジョンソン社も、胎児の網膜細胞を使った同様の技術を採用している。これらのワクチンの製造には、遺伝子改変したヒト腫瘍細胞株が必要であるため、ヒトのDNAがコンタミする可能性があり、また、他の多くの"汚染物"が混入する可能性もある。
メディアはこの革新的な技術に大きな関心を寄せている。しかし、懸念されることとして、スパイクタンパクに対する抗体を作らせるために体をだますという単純な目的をはるかに超えて、外来mRNAやワクチンに含まれる他の成分に対して体が反応する可能性の複雑さを、我々は認識していないかもしれないということがある。
この総説で我々は、まず、mRNAワクチンの技術について詳しく説明する。そして、予測可能な悪影響と予測不可能な悪影響の両方の可能性に関して、我々が懸念するmRNAワクチンの特別な側面について、いくつかのセクションを設けて述べる。最後に、SARS-CoV-2に対してできるだけ多くの人々にワクチンを接種するという現在の事業に、より慎重に取り組むことを政府や製薬業界に訴える。
3. 結論
実験的に開発されたmRNAワクチンは、大きな利益をもたらす可能性があると言われてきたが、その一方で、悲劇的、あるいは破滅的な不測の事態を招く可能性も秘めている。SARS-CoV-2に対するmRNAワクチンは既に大々的に導入されているが、その普及においては懸念すべき点が多く存在する。この総説では、それらの懸念事項のすべてではないが、いくつかについて言及した。これらの懸念事項は潜在的に深刻であり、何年も、あるいは世代を超えても明らかにならない可能性があることを強調したいと思う。この論文で述べたような有害な可能性を十分に排除するためには、少なくとも以下のような研究・監視方法を採用することを勧める。
・豊富な資金を投入して全国的に取り組むべきものとして、mRNAワクチンに関連する有害事象の詳細なデータを収集すること、ワクチン接種後の最初の数週間を超えて追跡すること
・ワクチンを受けた人たちの自己抗体検査を繰り返すこと。検査する自己抗体は標準化することができるものであり、過去に記録された抗体やスパイクタンパクによって誘発される可能性のある自己抗体に基づいているべきである。これらには、リン脂質、コラーゲン、アクチン、チロペルオキシダーゼ（TPO）、ミエリン塩基性タンパク質、組織トランスグルタミナーゼなどに対する自己抗体が含まれる。
・サイトカインのバランスと関連する生物学的効果に関連する免疫学的プロファイリング。最低でもIL-6、INF-α、D-ダイマー、フィブリノーゲン、C-反応性タンパク質などの検査を行うこと
・mRNAワクチンを接種した集団とそうでない集団を比較して、ワクチンを接種した集団では感染率が低下し、症状が軽快することが予想されることを確認するとともに、同じ2つの集団で様々な自己免疫疾患やプリオン病の発生率を比較する研究
・ワクチンを接種していない人が、ワクチン接種者からワクチン特有の形のスパイクタンパク質を近接条件下で取得することが可能かどうかを評価する研究
・mRNAナノ粒子が精子に取り込まれ、cDNAプラスミドに変換されるかどうかを評価するin vitro試験
・妊娠直前にワクチンを接種することで、スパイクタンパクをコードするプラスミドが子孫の組織に存在したり、ゲノムに組み込まれる可能性があるかどうかを調べる動物実験
・脳、心臓、精巣などに対するスパイクタンパクの毒性を解明することを目的としたin vitro研究
集団ワクチン接種をめぐる公共政策は、一般的に、新規mRNAワクチンのリスク／公益比が「スラムダンク」（＝当然のこと）であるという前提で進められてきた。COVID-19の国際的な緊急事態宣言下で、大規模なワクチン接種キャンペーンが積極的に行なわれる中、我々は世界規模でのワクチン実験に突入した。少なくとも、これらの実験で得られたデータを活用して、この新しい未検証の技術についてもっと知るべきだと思う。そして、将来的には、新しいバイオテクノロジーに対して、政府はより慎重に対応することを求めたい。
最後に、明らかなことだが、悲劇的に無視されている示唆として、政府は国民に対して、安全で手頃な方法で自然に免疫システムを高めることを奨励すべきである。たとえば、ビタミンDレベルを上げるために日光を浴びること、化学物質を含む加工食品ではなく、主に有機栽培された全粒粉の食品を食べることなどである。また、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンK2の供給源となる食品を食べることも奨励すべきである。これらのビタミンが欠乏すると、COVID-19による悪い結果につながる。
筆者あとがき
前述したようにこの総説にはところどころ飛躍した言述や理解できないところがあったり、「自然に免疫システムを高めることを奨励すべき」というような、直接主旨とは関係ないような部分あって全面的には支持しかねるのですが、ところどころの主張には見るべきものがあります。
その一つは、国家的な戦略で、過去人類が経験したことがないmRNAの集団接種が行なわれていることに何の疑問も持たず、前のめりに進む姿勢を批判していることであり、これはむしろ当然のことだと思います。これは別に反ワクチンということではなくて、見切り発車されたmRNAワクチンに対して、より慎重な姿勢を求め、言わば壮大な人体実験を進めているわけだからこそ、その功罪の検証も積極的に進めて行こうという科学的な態度だと思います。
ワクチン推しの政府や医療専門家は、パンデミック下で「緊急承認された」かつ「前例がない」mRNAワクチンであるという意味を忘れているような気がします。重要なことは、スパイクコードmRNAワクチンの健康体への悪影響について免疫学、分子生物学観点からの研究を押し進めるとともに、ワクチン接種後の長期の4相試験を実施し、有害事象に対する適切な評価を行うことです。
今、世界的にはワクチンを受けた人の中和抗体を中心に調べられているように思いますが、抗原タンパクの生成と行方、スパイクタンパクそのものの影響、mRNA配列の行方（とくに宿主ゲノムへの組み込み）、宿主によるRNA編集やキメラ的配列の生成の有無、タンパク合成細胞の細胞性免疫の攻撃、抗体依存性増強（AED）や病原性プライミング、自己免疫疾患に繋がるようなキメラタンパクの生成の有無、がん化への影響など調べることはたくさんあるように思います。
特に今専門家を中心に「mRNAがゲノムに取り込まれることはない」と断定的に言われていることは気になります。今ひとつ説得力がありません。遺伝子コードどおりのタンパクが合成されるかも調べられていません。すでに米国の研究チームは、mRNAワクチンによって全身にスパイクタンパク質が行き渡ることを報告しています（→mRNAワクチンを受けた人から抗原タンパクと抗体を検出）。
懸念することは、このようなワクチンの負の影響も含めて調べようとすることに、国やメーカーや科学者さえからも圧力がかかることであり、さらにメタデータ情報がオープンにされないことです。
セネフらの論文におけるmRNAの宿主ゲノムDNAへの組み込みに関するセクションやその他のセクションについては、次のブログで紹介したいと思います。
引用文献
[1] Seneff S. and Nigh G.: Worse than the disease? Reviewing some possible unintended consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. Int. J. Vac. Theo. Prac. Res. 2, May 10, 2021, 402.
https://ijvtpr.com/index.php/IJVTPR/article/view/23/34
[2] MIT Computer Science & Artificial Intelligence Lab: Stephanie Seneff.
https://www.csail.mit.edu/person/stephanie-seneff
[3] Zhang, L. et al.: Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 118, e2105968118 (2021). https://www.pnas.org/content/118/21/e2105968118
[4] Doshi, P.: Peter Doshi: Pfizer and Moderna's “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. BMJopinion. Jan. 4, 2021. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/
[5] Doshi, P.: Clarification: Pfizer and Moderna's “95% effective” Vaccines --we need more details and the raw data. BMJopinion. Feb. 5, 2021. https://blogs.bmj.com/bmj/2021/02/05/clarification-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/
[6] Doshi, P.: Will COVID-19 Vaccines save lives? Current trials aren't designed to tell us. BMJ 371, m4037 (2020). https://doi.org/10.1136/bmj.m4037
[7] Dicks, M. D. J. et al.: A novel chimpanzee adenovirus vector with low human seroprevalence: Improved systems for vector derivation and comparative immunogenicity. PLoS ONE 7, e40385 (2012). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040385
引用した拙著ブログ記事
2021年5月27日 mRNAワクチンを受けた人から抗原タンパクと抗体を検出
2021年5月15日 新型コロナウイルスのRNAがヒトのDNAに組み込まれる
カテゴリー：感染症とCOVID-19
