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Akashi Taira Band
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ResearchGate:
ステルスオミクロン
はじめに
最近、ステルスオミクロン（Stealth Omicron）という言葉が出てきました。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のオミクロン変異体（Omicron variant）に類縁の変異ウイルスを表す言葉のようですが、このブログ記事でステルスオミクロンとは何か、このウイルスに関わる問題を取り上げてみたいと思います。
1. ステルスオミクロンとは
オミクロン変異体はBA.1という系統名でよばれていますが、これに類縁する変異体としてBA.2という亜系統（sub-lineage）が知られています。この変異体を、一部の科学者がステルスオミクロンとよぶようになりました。
米経済誌フォーブスは、英国の保健安全保障庁（UKHSA）が、1月21日、BA.2ウイルスについて、調査していると発表したことを伝えました [1]（図1）。UKHSAはBA.2を「調査中の変異体」（variant under investigation）に指定したと述べています。ただし、英国内で確認されたBA.2のサンプル数はまだ非常に少ないようです。
図1. フォーブスのステルスオミクロンに関する記事 [1].
なぜBA.2変異体がステルスオミクロンとよばれているかと言えば、このウイルスが現行のPCR検査で発見するのが難しい遺伝子構造を持つことが理由です。つまり、PCR検査でSARS-CoV-2あるいはオミクロンとしては検出可能であるけれども、さらにゲノム解析をしない限り、それがBA.2かどうかわからない（ステルス状態である）ということです。
予備的な分析によれば、BA.2は従来のオミクロン（BA.1）と比較して入院件数に差はないということですが、前者が従来型よりも強い感染力を持つものかどうか、ワクチンの効果に影響を与えるものかどうかは確認中ということです。すでに、デンマークなどの北欧を中心に症例が増えており、フランス、インドの一部でもBA.2が流行しているとの報告が相次いでいます。
BA.2は現状ではオミクロンの亜系統に分類されていますが、BA.1との塩基配列（およびアミノ酸配列）の違いはきわめて大きく、オリジナルのSARS-CoV-2（いわゆる武漢型）とアルファ変異体の相違度に相当するようです。この差が、重症度や感染力などの挙動の違いにつながる可能性もあります。
BA.2については、まだ未解明な部分が多く、ワクチンや免疫回避をする能力が高いのか、重症化しやすいのか、BA.1よりも感染力が高いのかなど、その挙動に関するデータはきわめて限られており、今後の症例や研究に待つところが大きいです。
オミクロン変異体には3つの亜系統（BA.1、BA.2、BA.3）がありますが、日本を含めて症例のほとんどはBA.1です。今後、日本でもBA.2が台頭してくる可能性もあり、注視する必要があります。
日本のメディアでも早速ステルスオミクロンをとりあげており、私も以下のようにツイートしました。
#報ステ オミクロン（BA.1）の約２倍の感染力を有するBA.2変異体、すでに空港検疫で約11％の検出割合。今後の感染流行の主流になる可能性がある。 pic.twitter.com/dtf3DUDYEL
— AKIRA HIRAISHI (@orientis312) 2022年1月24日
なお日本では、BA.2を「オミクロン株の亜種」という伝え方をしていますが、これは不適切な表現です。上述したように、海外では亜系統という言葉でBA.2を表しています。
生物もウイルスも階層分類で命名されています。ただし、生物の場合、科（family）→属（genus）→種（species）→亜種（subspecies）となりますが、ウイルスでは属＋種名の二名方式はとりません。新型コロナで言えば、SARS-CoV-2が種に相当し、亜種は決められておらず、そのウイルスが変異（進化）する度に、それぞれに系統名（言わば家系名）がつけられています。そして宿主や患者からウイルスが分離されればそれが「株」（ウイルスの実体）になります（→日本で変異ウイルスの系統を「株」とよぶ不思議）。
すなわち、オミクロンというのは変異体の系統を指す便宜上の名称であり、株名ではありません。ましてやオミクロン株の亜種という言い方は何の意味かわかりません。もし表現するなら、オミクロン型（変異体）の亜系統とするべきです。日本感染症学会がある系統（lineage）の変異体（variant）に対して、株（strain）という呼称を用いたことの責任は大きいです。
2. オミクロンは抗原検査で検出されない？
日本ではいま検査試薬や検査キット不足が叫ばれていますが、実はオミクロン系統のBA.1やBA.2の場合は、抗原検査キットで検出されないことが以前よりも高くなっている可能性があります。
最近、スイスの研究チームは、抗原検査キットを用いた抗原検出迅速診断法（Ag-RDT）のオミクロン変異体に対する感度を調べ、従来のデルタ型などのSARS-CoV-2変異体に比べて感度が落ちることを、プレプリントで報告しました [2]。
SARS-CoV-2の懸念される変異体（VOCs）は経時的に出現しています。したがって、Ag-RDTを含む現行の診断検査の性能に及ぼす潜在的な影響を調べる必要があります。新たに出現したオミクロン変異体は、Ag-RDTで検出可能であるという情報も流れていますが、感度に関するデータはほとんどありません。このような背景から、研究チームは市販の種々の抗原検査キットのオミクロン検出の感度を調べました。
方法として、8種類のAg-RDTキットを用いて、培養ウイルスを用いた分析感度試験を行いました（表1）。これらはすべてヌクレオカプシドを標的とする抗原検査キットです。抗原検査では、スパイクタンパクのように局所を標的とした場合は感度が落ちるので、ヌクレオカプシド全体を標的とするのが普通です。
表1. 研究で用いられたAg-EDTキットのリスト（文献 [2] より転載）
これらのキットのうち、7種類について、オミクロン型（n=18）またはデルタ型（n=17）のブレイクスルー感染を起こしたワクチン接種者の臨床検体を用いた二重のレトロスペクティブ試験を実施しました。
その結果、Ag-RDTは、オミクロンに対して全体としてバラバラな検出特性を持っていました。また、培養ウイルスを用いた場合、初期流行のSARS-CoV-2や他のVOCと比較して、オミクロンの検出感度が低い傾向が認められました。
7つのAg-RDTで比較可能な臨床検体を用いてデルタとオミクロンの性能を比較すると、デルタ検体では156/238 (65.6%) に対して、オミクロンでは124/252 (49.2%) が陽性となりました．オミクロンとデルタの感度は、Ag-RDTキット間で大きく変動しました（表2）。7つのAg-RDTキットのうち、4つはデルタと比較してオミクロンの検出感度が有意に低く（p<0.001）、3つはデルタと同等の感度でした。
表2. 7種類のAg-RDTキットを用いた臨床検体におけるデルタ型およびオミクロン型の検出感度（RT-PCRに対する感度）（文献 [2] より転載）
結論として、著者らは、 オミクロン変異体の検出感度はAg-RDTキットにより大きく異なるため、感染予防対策に用いる場合は注意が必要であると指摘しています。つまり、分析上の検査では、性能データを得るための代理的かつ迅速な方法として用いることができますが、緊急に必要とされる臨床評価の代替とはならないと注意を促しています。
おわりに
いま日本ではオミクロン変異体による感染拡大が著しく、医療ひっ迫、社会活動阻害の可能性、および抗原検査キット不足で混乱しています。この変異ウイルスでは、重症化しないから、風邪みたいなものだからとタカをくくり、感染者数の増加そのものが社会に大きく影響を及ぼすことが念頭になかったのでしょうか。感染流行では常に感染拡大を抑えることが一義的に重要であり、そこに検査が大きく関わるということを、この国はパンデミックから２年経過しても学んでいないような気がします。
日本での検査はいまパンク状態です。検査をしないで診断という話も出る始末です。BA.1かBA.2かも見分ける余裕もないのかもしれません。ボーッとしているといつの間にかBA.2に置き換わっていたということになりかねません。それこそステルスウイルスです。
抗原検査で言えば、もちろんPCR検査よりもはるかに感度が悪いわけですが、ことオミクロンについては、見逃す可能性がさらに高まっているでしょう。簡易抗原検査キットを使う限り、BA.2どころか、BA.1そのものがステルス状態になる危険性です。
今回の研究チームは、いくつかの抗原検査キットで変異ウイルスの検出に失敗したことについて、生物学的および技術的な両面から、その理由についてさらに調査される必要があるとしています [2] 。考えられる理由の一つとして、オミクロンではヌクレオカプシドにも変異が加わっているので、従来の抗原検査キットでは捕らえにくいということなのでしょう。
引用文献・記事
[1] Hart, R.: Here’s what we know about ‘Stealth Omicron’ — The fast moving sub-lineage of the variant ‘gaining ground’ in Europe. Forbes January 21, 2022. https://www.forbes.com/sites/roberthart/2022/01/21/heres-what-we-know-about-stealth-omicron---the-fast-moving-sub-lineage-of-the-variant-gaining-ground-in-europe/?sh=407940497725
[2] Bekliz, M. et al.: Sensitivity of SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid tests for Omicron variant. medRiv Posted January 17, 2022. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.18.21268018v2
引用したブログ記事
2021年12月29日 日本で変異ウイルスの系統を「株」とよぶ不思議
カテゴリー：感染症とCOVID-19
新型コロナワクチンや治療薬について生データ公開が必要
はじめに
各国政府や医療系専門家はCOVID-19ワクチンの接種を推奨していますが、いま日本で使われているファイザー社やモデルナ社のmRNAワクチンについては、実は詳細なデータが公開されていません。特に、「遺伝子治療」としての安全性に関する治験のデータは無きに等しいです。
このような中、権威ある医学誌の一つであるBMJが、COVID-19ワクチンや治療薬に関する生データ公開の必要性を力説した論文を掲載しました [1]。ここで、この論説を紹介したいと思います。
以下、筆者による全翻訳です。
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Covid-19 vaccines and treatments: we must have raw data, now by Doshi, P. et al. [1]
●データは完全かつ即座に公開されるべきである
10年前のBMJ誌上で掲載されたことだが、別のパンデミックの最中に、世界各国の政府が何十億もかけてインフルエンザ用の抗ウイルス剤を備蓄していたことが明らかとなった。しかし、この抗ウイルス剤は、合併症、入院、死亡のリスクを減らすことが証明されていなかった。
オセルタミビル（タミフル、Tamiflu）の規制当局の承認と政府の備蓄の根拠となった試験の大半は、メーカーの出資で行なわれたもので、そのほとんどは未発表であった。発表されたものでもメーカーから報酬を得たゴーストライターによって書かれたもので、主著者として記載された人々は生データにアクセスできず、独自の分析のためにデータアクセスを求めた研究者も拒否された。
このタミフルの悲劇は、臨床試験データの共有の重要性がかつてないほど注目された10年の幕開けとなった。製薬会社のデータをめぐる公開バトル、何千人もの署名が集まった透明性キャンペーン、雑誌のデータ共有要件の強化、企業によるデータ共有の明確な約束、新しいデータ公開ウェブサイトポータル、医薬品規制機関による画期的な透明性政策は、すべて、データの透明性について新しい時代が来たことを示すものである。
しかし、進歩はしているが、明らかに不十分である。前回のパンデミックの失敗が繰り返されているのだ。記憶は短い。現在、COVID-19ワクチンと治療法が世界的に展開されているにもかかわらず、これらの新製品の臨床試験の基礎となる匿名化された被験者レベルのデータは、医師、研究者、一般市民がアクセスできないままであり、今後数年間はこの状態が続くと思われる。
●容認できない遅延
ファイザーの重要なCOVIDワクチン試験は、同社が資金を提供し、ファイザーの従業員が設計、運営、分析、執筆を担当したものである。また、ファイザー社は、臨床試験データに対する要求に対して、2025年5月まで対応しない意向を示している。それは、ClinicalTrials.govに、2023年5月15日（NCT04368728）として記載されている主要試験終了日の24カ月後だ。
データへアクセスできないということは、ワクチンメーカーの間で一貫している。モデルナは、データは「2022年の最終試験結果の公表とともに...入手できるかもしれない」としている。データセットは、「試験が完了した時点で、リクエストに応じて、レビューを受けて」入手することができるが、一次終了予定日は2022年10月27日とされていいる（NCT04470427) 。
2021年12月31日の時点で、アストラゼネカは、いくつかの大規模な第III相試験のデータの要請を受け入れる準備が整っているかもしれない。同社のウェブサイトで説明しているように、「スケジュールはリクエストごとに異なり、リクエストを完全に提出してから最大1年かかることもある」。
COVID-19の治療薬の基礎となるデータも同様に見つけるのが難しい。リジェネロンのモノクローナル抗体治療薬REGEN-COVの第III相試験の公開報告書には、参加者レベルのデータは他者に提供されないと明言されている。
レムデシビルについては、試験に資金を提供した米国立衛生研究所がデータ共有のための新しいポータルサイト（https://accessclinicaldata.niaid.nih.gov/）を作ったが、提供されるデータセットは限定的である。添付文書にはこう説明されている：縦断的データセットには、プロトコルと統計解析計画の目的の小さなサブセットしか含まれていない。出版物はあるにしても、私たちは、妥当な要求もしても基礎となるデータを入手できないままなのだ。
これらの一次研究を掲載した雑誌は、厄介なジレンマに直面したと主張するかもしれない。それは、要約された知見を迅速に利用できるようにすることと、基礎データへのタイムリーなアクセスを支持する最高の倫理的価値を維持するという間のジレンマだ。私たちの見解にはジレンマは存在しない。臨床試験から得られた匿名化された個々の参加者データは、独立した精査のために利用可能にされなければならないのだ。
雑誌の編集者、システマティックレビュー担当者、臨床実践ガイドラインの執筆者は、一般的に雑誌掲載以上のものはほとんど得られない。一方、規制当局は規制審査の一環として、はるかに詳細なデータを受け取る。欧州医薬品庁の元常務理事兼上級医務官の言葉を借りれば、「医療に関する意思決定の根拠として、科学雑誌に掲載された臨床試験の発表だけに頼るのは良い考えではない....ということになる。医薬品規制当局は、長い間この限界を認識しており、日常的に（論文発表だけでなく）完全な文書を入手し、評価している」。
規制当局の中でも、米国食品医薬品局（FDA）は最も多くの生データを受け取っているとされるが、積極的な公開はしていない。
ファイザーワクチンのデータの情報公開請求に対して、FDAは、月500ページの公開を申し出たが、これは数十年かかる作業であって、データの公開は機密情報を最初に削除する必要があるため時間がかかると法廷で主張した。しかし、今月、判事はFDAの申し出を却下し、月55,000ページのペースでデータを公開するよう命じた。データは、要求した組織のウェブサイト（phmpt.org）で公開されることになっている。
また、カナダ保健省およびEMAは、数千ページに及ぶ臨床試験文書を公開し、評価に値する透明性を提供した。しかし、最近まで、試験の盲検化を保護するために大量の引き延ばしが行われ、データの有用性は限られたものであった。とはいえ、2021年9月以降、冗長性を抑えた試験報告書が入手可能となり、不足する付録は情報公開請求により入手できるようになる可能性がある。
とはいっても、カナダ保健省とEMAは、これらのデータを受け取ったり分析したりはしておらず、FDAが裁判所命令にどう対応するかはまだわからない。さらに、FDAはファイザー社のワクチンについてのみデータを作成しており、他のメーカー（モデルナやジョンソン&ジョンソン）のデータはワクチンが承認されるまで要求することができない。
生データを保有する産業界は、独立した研究者からのアクセス要求を尊重する法的義務は求められないのだ。
FDAと同様、またカナダやヨーロッパとも異なり、英国の規制当局である医薬品・医療製品規制庁は、臨床試験文書を積極的に公開せず、情報公開請求に応じて公開された情報のウェブサイトへの掲載も中止している。
●透明性と信頼性
基礎データへのアクセスと同様に、透明性のある意思決定が不可欠である。規制当局や公衆衛生機関は、なぜSARS-CoV-2の感染や拡大に対するワクチンの有効性を検証する試験が行われなかったのか、その理由など、詳細を公表することができるはずだ。
規制当局がこの結果をしつこく要求していれば、各国は感染に対するワクチンの効果についてより早く知ることができ、それに応じて計画を立てることができただろう。
大手製薬会社は最も信用されていない産業である。COVID-19ワクチンを製造している多くの企業のうち少なくとも3社は、過去に刑事および民事上の和解で数十億ドルの損失を被っており、1社は詐欺行為を認めている。その他の企業はCOVID以前の実績はない。現在、COVIDの大流行によって多くの製薬会社が新たに億万長者を生み出し、ワクチン製造会社は数百億ドルの収益を報告している。
BMJは、確かなエビデンスに基づくワクチン接種政策を支持する。 世界的なワクチン接種が続く中、将来的に基礎データが第三者による精査を受けられるようになるかもしれないという遠い望みを抱きながら、ただ「システムの中で」信頼するように任せるのは正当化できず、患者や公衆の最善の利益にもなり得ない。
COVID-19の治療法についても同じことが言える。透明性は信頼を築く鍵であり、ワクチンや治療法の有効性と安全性、そしてそれらの使用のために確立された臨床および公衆衛生政策に関する人々の正当な疑問に答えるための重要な道筋となる。
12年前、私たちは臨床試験の生データを直ちに公開するよう呼びかけた。今、私たちはその呼びかけを再び繰り返す。試験結果が発表され、公表され、規制当局の決定を正当化するためには、データは入手可能でなければならない。
パンデミック時に「優れた取り組み（good practice）」を全面的に免除するようなことは許されない。国民は、莫大な公的研究費によってCOVID-19ワクチンを負担してきたし、ワクチン接種に伴うベネフィットと損害のバランスを引き受けるのも国民である。したがって、国民はそれらのデータを入手する権利と資格、そして専門家によるそれらのデータの取り調べを待つ権利を持っている。
製薬会社は、科学的主張に対する十分な独立した精査を行うことなく、莫大な利益を得ている。規制当局の目的は、金持ちのグローバル企業の言いなりになって、彼らをさらに豊かにすることではなく、国民の健康を守ることである。
私たちは、すべての研究に対して完全なデータの透明性を求めるし、公共の利益のためにそれを必要としている。今が正にそうなのだ。
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以上が翻訳全文です。
筆者あとがき
ファイザーの臨床試験のずさんさやデータ捏造の疑惑については、昨年内部告発で明るみになっています（→ファイザーワクチンの粗悪な臨床試験が内部告発で明るみに）。これに関してもBMJは記事を掲載しました。
今回は、ワクチンの臨床試験に関する生データの公開要求です。論説中にあるように、ワクチン接種に伴うベネフィットとリスクのバランスを引き受けるのも私たち自身であり、それだからこそ生データと通じて真実を知る権利もあります。
現在のmRNAワクチン接種プログラムを批判しているマローン博士は、製薬メーカーの生データについては、世界中の規制当局がデータ保護のための非開示の範囲内として処理していると述べています（→mRNAワクチンへの疑念ー脂質ナノ粒子が卵巣に蓄積？）。つまり、国の規制当局はワクチンの負の影響もわかっていながら、ワクチン接種プログラムを推進している可能性があるわけです。
安全性に関することも含めてメーカーの臨床試験データを伏せたままの状態で、政府や医療専門家がワクチン推しでくる姿勢は、誠に不誠実と言わざるを得ません。何よりもmRNAワクチン接種後の死亡例や有害事象の発生件数は、従来のインフルワクチンと比べても圧倒的に多いわけですから。
引用文献
[1] Doshi, P. et al.: Covid-19 vaccines and treatments: we must have raw data, now. BMJ 376, o102 (2022). https://doi.org/10.1136/bmj.o102 (Published 19 January 2022).
引用したブログ記事
2021年11月18日 ファイザーワクチンの粗悪な臨床試験が内部告発で明るみに
2021年6月28日 mRNAワクチンへの疑念ー脂質ナノ粒子が卵巣に蓄積？
カテゴリー：感染症とCOVID-19
風邪で活性化したT細胞の新型コロナに対する交差反応性免疫応答
英国のインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究グループは、風邪で活性化した既存のメモリーT細胞が、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染を防御する交差反応性免疫応答を示すという研究結果を発表しました。下図はこの研究のプレス発表のトップ画面です [1]。
要約すれば、普通の風邪と闘う免疫細胞の活性レベルが高いと、COVID-19に感染しにくくなるということを示す研究結果です。これは、過去に罹ったコロナウイルス性の風邪でメモリーT細胞が活性化されており、これがSARS-CoV-2にも免疫応答するというわけですが、その交差反応は表面のスパイクタンパク質よりも内部のヌクレオカプシドに特異的に起こるというものです。
この研究結果は、電子ジャーナルであるNature Communications誌に1月10日付けで掲載されています [2]。以下に、論文のアブストラクトの筆者による翻訳を示します。
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"Cross-reactive memory T cells associate with protection against SARS-CoV-2 infection in COVID-19 contacts" by R. Kundu et al.
SARS-CoV-2に対する交差反応性免疫応答がpre-pandemicコホートで観察され、宿主の保護に寄与することが提唱されている。ここでは、SARS-CoV-2曝露後の最も早い時点での免疫反応をキャッチするために、52人のCOVID-19の家庭内接触者を調べた。我々は、末梢血単核細胞のdual cytokine FLISpotアッセイを用いて、ヒト常在コロナウイルスと交差反応するスパイク、ヌクレオキャプシド、膜、エンベロープおよびORF1 SARS-CoV-2エピトープに特異的なT細胞頻度を計数した。PCR陽性の接触者（n = 26）に比べ、PCR陰性の接触者（n = 26）では、交差反応性（p = 0.0139）およびヌクレオカプシド特異的（p = 0.0355）IL-2分泌メモリーT細胞の頻度が高く、スパイクに対する反応頻度に有意差は観察されず、スパイク交差反応型T細胞の保護機能は限定的であると示唆された。したがって、我々の結果は、既存の非スパイク交差反応性メモリーT細胞がSARS-CoV-2に接触した人を感染から守っていることと一致し、第2世代のワクチンに非スパイク抗原を含めることを支持するものである。
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ロイター [3] （下図）やブルームバーグ [4] などのメディアは、早速この論文の内容とインパクトを伝えています。
ここではブルームバーグの記事 [4] を翻訳して紹介したいと思います。以下筆者による翻訳です。
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英国のインペリアル・カレッジ・ロンドンが月曜日（1月10日）に発表した研究結果によると、COVID-19に感染した人と同居していても、感染しなかった人たちは、特定の風邪に対するT細胞のレベルが高いことが判明したという。これらの風邪は、SARS-CoV-2に関連する他のコロナウイルスによって引き起こされたものだ。
この研究結果は、Nature Communications誌に掲載され、T細胞による防御効果をさらに証明するものである。この免疫システムは、パンデミックが3年目に入り、オミクロンなどの新しい変異体がワクチン防御を侵していることから注目されている。
本論文の筆頭著者で、インペリアル国立心肺研究所のリア・クンドゥ（Rhia Kundu）研究員は、「SARS-CoV-2ウイルスに曝露されても、常に感染するとは限らない。その理由を明らかにすることが重要だ」、「我々は、風邪のような他のヒト・コロナウイルスに感染したときに、体内で作られる既存のT細胞が、高いレベルで防御できることを発見した」と述べている。
研究グループは、COVID-19に陽性反応を示した人と同居していた52人の血液サンプルを分析したが、そのうち半数は感染しなかったという。
T細胞による交差反応の証拠は今回が初めてではなく、この理解がより良いワクチンの開発にどのように役立つか、さらなる研究が必要であると、ブルームバーグ・インテリジェンスのシニア医薬品アナリスト、サム・ファゼリ（Sam Fazeli）氏は話す。
T細胞は抗体と比較して、体内でより長く生存する傾向があり、感染した細胞を殺すことが出来るので、重症化を防ぐことができる。英国医師会の公衆衛生医学委員会の前委員長であるピーター・イングリッシュ（Peter English）は、英国の科学メディアセンターで発表した声明の中で、「T細胞はまた、抗体よりも広範囲の関連病原体を攻撃する傾向があり、異なるウイルスや株に対してより高度な交差防御を可能にする」と述べている。
万能ワクチン
COVID-19ワクチンによって誘発される抗体は、ウイルスが細胞内に侵入する際に使用するスパイクタンパク質をブロックする。オミクロン変異体のようにスパイクに大きな変異がある場合、これらのワクチンは効果を失ってしまう。
一方、他のコロナウイルスに反応して作られたT細胞は、SARS-CoV-2の内部のタンパク質を標的としている、と科学者たちは述べている。同様のアプローチは、現在および将来の変異型からの感染を防ぐことができる万能ワクチンの開発に役立つ、と著者らは述べている。
1つのワクチンですべてのコロナウイルスに対処することは、それほど遠い話ではない。「今回同定された防御T細胞が標的とする内部タンパク質は、変異が非常に少ない」とクンドゥ研究員は述べている。「これらの保存された内部タンパク質を含む新しいワクチンは、現在および将来の変異体から保護するために、広くT細胞応答を誘導することができる」。
この知見には注意点がある。この研究は小規模であり、参加者の88％がヨーロッパ系の白人であったということだ。COVID-19から身を守る最善の方法は、ブースター接種を含む完全なワクチン接種を受けることである、とクンドゥ研究員は述べた。
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以上が記事の翻訳です。
筆者あとがき
獲得免疫系の免疫記憶については液性免疫（メモリーB細胞）を中心に以前のブログでも紹介しました（→mRNAワクチンと免疫記憶）。また、T細胞の記憶免疫については、日本人に多いヒトは血球抗原HLA-A24に結合するSARS-CoV-2のスパイクタンパク質中のエピトープが同定され、このエピトープを季節性コロナウイルスに対する記憶免疫キラーT細胞（細胞傷害性T細胞）が交差認識することを紹介しました（→ファクターXの候補としての交差反応性T細胞）。
今回の研究 [2] は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質ではなく、内部にあるコロナウイルス共通で保存性の高いタンパクに交差反応するメモリーT細胞の機能が明らかにされたということで、一歩進んだ段階に至ったと言えます。既存の獲得免疫によるSARS-CoV-2に対する交差反応性免疫応答は以前から提唱されていますが、今回の研究は、SARS-CoV-2の無症候性感染者が多いことの一つの説明になることや、ユニバーサル（万能）ワクチンの開発も示唆することできわめて重要です。
とはいえ、SARS-CoV-2感染が無症状になる免疫機構が示唆されているにも関わらず、私たちはスパイクコードmRNAワクチンを繰り返し打たなければならないのでしょうか。現在のmRNAワクチンが入院や重症化を防いでいる効果はもちろんありますが、従来のワクチンに比べて副作用（副反応）や有害事象が格段に多く、未知の負の影響の可能性が高いことは事実です。
「COVID-19から身を守る最善の方法は、ブースター接種を含む完全なワクチン接種」というクンドゥ研究員の言葉は、何だか釈然としないものがあります。
引用文献・記事
[1] Head, E.: T cells from common colds cross-protect against infection with SARS-CoV-2. Imperial College London, January 10, 2022. https://www.imperial.ac.uk/news/233018/cells-from-common-colds-cross-protect-against/
[2] Kundu, R.: Cross-reactive memory T cells associate with protection against SARS-CoV-2 infection in COVID-19 contacts. Nat. Commun. Published January 10, 2022. https://www.nature.com/articles/s41467-021-27674-x
[3] Smout, A.: T-cells from common colds can provide protection against COVID-19 - study. Reuters 2022.01.10. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/t-cells-common-colds-can-provide-protection-against-covid-19-study-2022-01-10/
[4] Loh. T. & Lauerman, J.: T cells triggered by common cold fend off Covid in study. Bloomberg 2022.01.10. https://www.bloomberg.com/news/articles/2022-01-10/t-cells-triggered-by-common-cold-also-fend-off-covid-in-study
引用したブログ記事
2021年12月6日 ファクターXの候補としての交差反応性T細胞
2021年10月5日 mRNAワクチンと免疫記憶
カテゴリー：感染症とCOVID-19
2022年を迎えて−パンデミック考
2022年を迎えました。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症について、最初のブログ記事を書いたのが、2年近く前の2020年2月19日です（→新型コロナウイルス感染症流行に備えるべき方策 ）。その当時は、パンデミック（まだパンデミック宣言前でしたが）が長引くことは予想していましたが、正直これほどまでとは思いませんでした。
ただ、その時からエアロゾル感染（空気感染）が想定されたように、このウイルスよる感染流行は厄介なものになるとは予測できましたし、日本政府、厚生労働省、政府専門家会議の不作為や怠慢、対策の間違いを危惧していたものです。とくに、彼らが当初からPCR検査の抑制的な方針で臨んだことは、その後被害を拡大させたことは明らかであり、今の検査態勢にも尾を引いています。せっかく3密条件という日本独自の感染リスクの概念を立てながら、古典的医学ドグマに拘泥して、長い間空気感染を認めない状況も悪い方向に働いたと思います。
世界保健機構（WHO）のテドロス・アダノム・ゲブレイェスス事務局長は、新年へ向けた声明で、新型コロナウイルスの感染抑制に各国が協力し合えば、2022年にはパンデミック終息に持ち込むことができるだろうと期待感を示しました。足掛け3年をかけての終息への期待感なのですが、これについて私は、元旦、以下のようにツイートしました。
先の"スペイン風邪"の時も3年以内で終息したわけだからね。病原体は異なるけど、当時とは比べものにならない程の検査技術と医療とワクチンがあるはずなのに、人流と経済活動と欲望は止めらないという人間の悲しい性がこのパンデミックを長引かせている。#Yahooニュースhttps://t.co/4PKFN8Y60o
— AKIRA HIRAISHI (@orientis312) 2022年1月1日
つまり、現代は科学とテクノロジーの進歩があるにも関わらず、元来の人間の性と生態が、それらの適切な行使をムダにしてしまう、あるいは阻害する状況をつくり出し、パンデミックを長引かせているとも言えるのではないでしょうか。人と人との接触でウイルスが伝播するということが明らかなのに、グローバルな人の往来や、人流を促進する経済活動をうまくコントロールできない状況がそれです。
COVID-19の原因がコロナウイルスの一種という、それに対するヒトの免疫力の持続性に乏しいウイルスであることも、パンデミックの終息を難しくしている要因の一つでしょう。先進国のほとんどがmRNAワクチンプラットフォームをベースとする集団予防接種戦略をとりましたが、当初の危惧どおり（→集団免疫とワクチンーCOVID-19抑制へ向けての潮流）、この方法による集団免疫効果は発揮できないことが明らかになりました。ワクチン接種の意義は、あくまでも病気の発症や深刻化の予防ということに限定されます。
それにしても、最近のメディア報道は、新規陽性者数やオミクロン変異体の感染者数の数字は伝えても、今の流行が全体としてどのような傾向になっているかを伝えません。たとえば、NHK特設サイト「新型コロナウイルス感染症」の新規陽性者数のグラフを見ると、縦軸がこれまでの最大値に合わせてあるために、最近の新規陽性者数の増減がさっぱりわからなくなっています（図1）。他のメディアのグラフもそうです。
図1. NHK特設サイト「新型コロナウイルス感染症」に掲載されている新規陽性者数の推移のグラフ.
図1のグラフではさっぱり傾向がわかりませんので、このサイトのデータに基づいて、私自身でグラフを作り直したのが図2です。デルタ変異体による第5波の流行の際には倍加時間は3週間ほどでしたが、現在のそれは2倍以上短いです。この時間短縮はもっと顕著になるでしょう。最近3週間の新規陽性者数の増加を指数式で近似すると、今月内には全国で1万人/日を超えるという予測ができます。
図2. 最近（2021年10月15日以降）の全国の規陽性者数の推移（NHK特設サイト「新型コロナウイルス感染症」のデータに基づいて作図）. 図中の黒線は3次多項式による近似曲線を示す.
現流行のウイルスは、日本ではオミクロン変異体が半数を超えているようです（図3）。東アジア・西太平洋の近隣諸国と比べると、デルタ変異体との割合が随分違いますが、検査を含めた検疫の効果に由来するものでしょうか？ たとえば、お隣の韓国でのウイルスはデルタ型がほとんどです。もっとも感染者の絶対数が大きく異なるので何とも言えないところではあります。
図3. 主な東アジア・西太平洋の国におけるSARS-CoV-2変異ウイルスの型の割合（Our World in Dataより）.
昨年末に、英国でのオミクロン感染者の大規模な分析結果が発表されました [1]。それによれば、2回目接種から5ヶ月経つと感染予防効果はほぼ消えることが報告されています。ブースター接種でも同様です。一方、入院や重症化予防はかなり高く維持され、入院率で言えば、ほぼ1/3となっています。
この分析結果は、オミクロン型ウイルスは免疫逃避の性質があるけれども、病毒性は弱くなっているというこれまでの大方の見解を支持しています。ただ、病毒性が弱くなったとは言え、感染力の高さから感染者数が爆発的に大きくなり、その分重症者の絶対数も増えるでしょうし、医療従事者の感染も多発するでしょう。そうなれば、病院がひっ迫する状況は容易に想定されます。
また、その他のエッセンシャル・ワーカーの感染者が増えることや、感染者数増大によって人々が回避行動に向かうことで、社会・経済活動にも大きな影響を与えることになるでしょう。さらに、感染者数の爆発的増加で、新たな変異ウイルスを出現させるチャンスを与える結果にもなります。感染拡大を抑制していくことが絶対条件です。
オミクロンのようなウイルスの蔓延によって困るのは、政府のワクチン推しが続く限り、ワクチンを毎年数回接種しなければならないような状況になることです。もしそうなれば、逆にmRNAワクチンを繰り返す打つことによる、健常者に対する更なる負の影響が大きくなることが危惧されます。
引用文献
[1] UK Health Security Agency: SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. December 21, 2021. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf
引用したブログ記事
2020年3月21日 集団免疫とワクチンーCOVID-19抑制へ向けての潮流
2020年2月19日 新型コロナウイルス感染症流行に備えるべき方策
カテゴリー：感染症とCOVID-19
日本で変異ウイルスの系統を「株」とよぶ不思議
はじめに
いま日本では、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）によるCOVID-19の流行について、原因となっている変異ウイルスをデルタ株とかオミクロン株とか、「株」という接尾語をつけてよんでいます。これは厳密に言えば正しくありません。日本で使われている意味においては、諸外国は株（strain）とはよばず、"variant"（変異体、変異型）とよんでいます。
「株」は生物学、微生物学、ウイルス学で使われる専門用語です。私は微生物学の専門家として、このブログ記事で株の意味について解説したいと思います。
1. 「株」とは？
微生物学やウイルス学において、株とは、培養によって維持される単一クローン（同一系統）の微生物、ウイルスを表します。すなわち、純粋分離された実体があり、系統維持されていることが前提です。微生物の場合は「菌株」、ウイルスの場合は「ウイルス株」となります。植物の園芸でも株という言葉が使われていますが、英語のstrainは家系に由来しています。
「分離された」という意味では、分離株（isolate）という専門用語も使われます。微生物の場合は、通常、固形培地上に生えてきた沢山のコロニー（集落）の中から、一つのコロニーを白金耳で釣菌して分離します。ウイルスの分離・培養の場合は、培養細胞（例：Vero細胞）を撒いた固形培地上にプラーク（斑）を作らせたり、培養細胞の細胞変性効果（cytopathic effect）を調べてウイルスの培養性を確認します。理論上は、一つのコロニーおよびプラークは、それぞれ一つの微生物細胞、一つのウイルス粒子に由来すると考えられます。
なお、若い研究者のなかには、分離株を「単離株」とよぶ人もいますが、単離とは混合物から純物質や特定の要素を物理化学的原理に基づいて分離する操作のことを指しますので、混同を避けるためには使わない方がよいです。
生物の分類では階層分類（ドメイン→門→綱→目→科→種）とリンネの二名方式（属名＋種名の組み合わせ）に基づいて、ラテン語の学名が用いられています。たとえば、大腸菌の場合はEscherichia coliという種名が与えられています。しかし、大腸菌が"Escherichia coli"という名札をつけているわけではなく、学名は人間が勝手に付けた名前です。一方、ウイルスの分類ではリンネの二名方式はとらず、学名のつけ方もはるかに自由ですが、やはり人が命名したものです。その意味で、株は微生物やウイルスの実体を表す唯一の単位です。
このように、株という言葉には「家系と実体（＝培養・維持されているもの）」という重要な意味が込められているわけです。
2. 株という呼称を広めた学会と専門家
日本でデルタ株、オミクロン株というよび方が広まった発端の一つは、日本感染症学会による報道機関向け発表です（図1）[1]。それまでメディア報道では「変異種」という呼称が盛んに使われていましたが、これは誤用であるという指摘とともに、「変異株」というよび方に変更すべきと勧告しました。
図1. 感染症学会による変異種の誤用に対する変異株のよび方を推奨する勧告 [1].
変異株という名称変更について、その理由が続けてHPで解説されています（図2）。ウイルスはゲノムの複製ミス、宿主によるゲノム編集、ほかのウイルスとの組換えなどによって変異していきますが、学会の説明によれば「（変異した）子孫のことを変異株と呼称します」となっています（図2注1赤線部）。ここが厳密に言えば正しくないのです。変異の系統だけを表して株とよぶべきではないのです。
そして同じ説明文の最後に「国民の科学リテラシーを正しく引き上げるためにも．．」とあります（図2注2赤線部）。しかしその実、リテラシーを下げているのは学会自身ではないかと思います。
図2. 感染症学会による変異種の誤用に対する変異株のよび方を推奨する勧告-2 [1].
感染症学会は、当初から、「PCR検査を拡大しない」方針を先導してきた学会です（→感染症学会のシンポジウムを視聴して思ったこと）。その意味でも、今回のパンデミック対策における責任は大きく、より科学リテラシーを上げてもらいたいと思います。
国立感染症研究所も厚生労働省もずうっと変異「株」という言い方をしています [2]。たとえば、variant of concern（VOC、懸念される変異体）を「懸念される変異株」と訳しています。しかし、変異株の対訳は"variant strain"であり、"variant"ではありません。感染研自身も、英文の報告ではvariant strain（変異株）と正確に使っているのに [3]、一方ではvariantを変異株と和訳していてダブルスタンダードになっています。
おわりに
SARS-CoV-2の変異体については、国際分類としてPANGO命名方式で系統の名称が付けられています [4]。たとえば、デルタ変異体はB.1.617.2、オミクロン変異体はB.1.1.529という系統名（lineage）が付けられています。これに対してB.1.617.2株とかB.1.1.529株とかいうよび方はされません。番号による系統名だと覚えづらいので、国際保健機構WHOがそれぞれ、デルタ、オミクロンと付けているわけです。
便宜上、変異体を変異株とよぶのは仕方ない面もありますが（実体がある場合はvariantを株とよんでもよい）、学術上は安易すぎの印象が強く、日本のこの科学分野の後進性を露呈していると思います。要は「状態 (性質)」と「実体」の科学的な使い分けなのです。単にデルタ型、オミクロン型とよんでいれば、問題はなかったと思います。
日本には微生物の分類に関わっている研究者は割と多くいて厳密に用語を使っていますが、ウイルスの分類や命名に明るい研究者はきわめて少ないです。その面で、言葉の使い方に無頓着になっているということなのでしょう。
引用文献・記事
[1] 日本感染症学会: [重要]変異「種」の誤用について（報道機関 各位). 2021.01.29. https://www.kansensho.or.jp/modules/news/index.php?content_id=221
[2] 厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推本部: 新型コロナウイルス感染症（変異株）のまとめ. https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000833573.pdf
[3] NIID 国立感染症研究所: Brief report: New variant strain of SARS-CoV-2 identified in travelers from Brazil. 2021.01.12. https://www.niid.go.jp/niid/en/2019-ncov-e/10108-covid19-33-en.html
[4] cov-lineage.org: PANGO Lineages:
Latest epidemiological lineages of SARS-CoV-2. https://cov-lineages.org/
引用したブログ記事
2020年4月19日 感染症学会のシンポジウムを視聴して思ったこと
カテゴリー：感染症とCOVID-19
オミクロン変異体が意味するもの
2021.12.11:08:10更新
インターネットで科学記事を検索していたら、フォーブス紙に寄稿したウイルアム・ハセルタイン（Williams A. Haseltine）氏の記事 [1] が目に留まりました（下図）。彼は、ハーバード大学医学部の元教授でエイズのHIV/AIDS研究で有名な科学者です。
この記事では「オミクロンとは何か？」という点について、簡潔に彼の見解が述べられています。オミクロンは、懸念される変異型（variants of concern, VOC）として、いま世界中で最も注視されているSARS-CoV-2の変異体です。このブログで、このフォーブス記事を紹介したいと思います。
以下、筆者による記事 [1] の全翻訳文です。
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オミクロンのデータはまだ十分ではないので、この新しい変異型の正確な性質を明確に予測することはできない。しかし、この株についてはその本質的な意味を理解するのに十分な情報が得られている。オミクロンは、はっきりとしたメッセージを発している。それは、このウイルスには、これまでに考えられていたよりもはるかに多くの変化と多様化が可能であり、それは何度となく私たちを悩ませることになるだろうということだ。
進化生物学の観点からは、オミクロンは予想されていたことだった。一般的にコロナウイルスは、何百万年もかけて複製を続けながら、複数の種に感染・再感染するように、多種多様な戦略を展開し、適応してきた。コロナウイルスは、コウモリなどの長寿で免疫力の高い生物で進化した。ウイルスが生き残るためには、免疫力を低下させたり、初期の免疫防御を回避したり、複数回の再感染を可能にするために姿を変えたりと、いろいろな技を習得しなければならなかった。
コウモリは、少なくとも行動面では、人間と非常によく似た種であり、密集した共同体で生活しているが、ある共同体から別の共同体へと移動することができ、その過程で他の動物や種と交流することができる。コロナウイルスは、宿主だけでなく、いかに近隣の種にも感染すできるかという方法も身につけている。これまでに少なくとも7種類のコロナウイルスが動物から人間に感染しているが、SARS-CoV-2は、動物に戻って再び出現し、人間に侵入することができることを示した。
しかし、このウイルスの能力はそれだけではない。コウモリなどから発生したコロナウイルスのゲノムを詳細に調べてみると、オミクロンや既知のSARS-CoV-2の変異体に見られる点変異（point mutaion）に加えて、これらのウイルスは互いに容易に（ゲノムを）組み換えることができることがわかった。 組換え（recombination）は、インフルエンザでも知られているが、私たちの免疫システムがこれまで見たことのない成分を取り込むことで、非常に迅速に、より毒性の強い変異体を生み出すことができる。
世界中がオミクロンに関心を寄せている中、このウイルスがさらに何を持っているかを多くの人が見落としている。SARS-CoV-2のウイルスゲノム上の変異を見ると、このウイルスが感染力を高めるために使える手段がまだたくさんあることがわかる。制御タンパク質の変化は、ウイルスが人間の免疫系を抑制する能力を高める。構造タンパク質や非構造タンパク質の変異は、ウイルスの複製能力を高めるのに役立つ。スパイクの変化は、すでに我々が見てきたように、その親和性を高め、私たちの細胞により簡単に結合できるようになる。
私は、公衆衛生上の措置や、ワクチン、薬剤、診断テストなどの医学的介入を組織的に適用して、このウイルスをコントロールしない限り、無限の将来にわたって、継続的な変異体の嵐が予想されると考えている。私はこれまで何度もCOVID-19対策のためのマルチモーダルなアプローチについて書いてきたが、今でも十分な数の国が耳を傾けていないのではないかと危惧している。
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以上が翻訳です。
筆者あとがき
Wangら [2] は、SARS-CoV-2の変異誘発の原動力を三つにカテゴリーに分類しています。すなわち、1）分子スケールのメカニズム、2）生物スケールのメカニズム、3）集団レベルのメカニズムの3つです。
突然変異を起こす初期駆動源としては、ウイルスのRNAポリメラーゼの翻訳エラーと校正がありますが、これらは分子スケールのメカニズムに属します。一方、宿主の免疫システムによる制御、宿主のAPOBECによるRNA編集、そして、まれに起こる宿主トランクリプトームとウイルスの組換え、ウイルス同士の組換えなどは、生物・スケールのメカニズムです。
このような分子スケールと生物スケールのメカニズムにより、SARS-CoV-2ゲノムには多数の変異が存在することになりますが、どのような変異が優占するかを決定するのは、集団スケールと自然選択のメカニズムです。
オミクロン変異体は、生物スケールに該当する宿主とウイルス、あるいはウイルス同士の組換えによって生まれたと推定されていますが [3]（→SARS-CoV-2の組換えによる変異-オミクロン変異体の出現）、今回のフォーブスの記事は、これをわかりやすく解説したものと言えます。ハセルタイン氏は、このウイルスによる感染流行のコントロールに失敗すれば、継続的な変異体の出現に私たちは脅かさせると警告していますが、全く同感です。
2021.12.11:08:10更新
このブログ記事を公開した直後に彼のツイートを見つけました。ここで引用しておきます。
Omicron is sending a warning to us all: this virus is capable of far more variation than we ever thought possible. This means we can expect a barrage of variants indefinitely unless we are able to bring the virus under control, here I explain how. https://t.co/ZO0nSDJnoX
— William Haseltine (@WmHaseltine) 2021年12月10日
引用文献・記事
[1] William A. Haseltine: What is the meaning of Omicron?. Forbes December 9, 2021. https://www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/12/09/what-is-the-meaning-of-omicron/?sh=43771ce64d6b
[2] Wang, R. et al.: Mechanisms of SARS-CoV-2 evolution revealing vaccine-resistant mutations in Europe and America. J. Physic. Chem. Lett. 12, 11850–11857 (2021). https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.1c03380
[3] Venkatakrishnan , A. J. et al.: Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin. OSF Preprints. December 3, 2021. https://doi.org/10.31219/osf.io/f7txy
引用したブログ記事
2021年12月5日 SARS-CoV-2の組換えによる変異-オミクロン変異体の出現
カテゴリー：感染症とCOVID-19
ファクターXの候補としての交差反応性T細胞
2021.12.08更新
はじめに
COVID-19のパンデミックにおいては、欧米諸国に比べて日本を含む東アジア諸国の感染者数や死者数が少ないことが注目されてきました。その差異について、未知の要因が関わっているのではないかということが推察されており、京都大学教授山中伸弥氏によってファクターXと名付けられました。
私も、一年以上前にもなりますが、このブログでファクターXの候補をいろいろと挙げて考察しました（→日本の新型コロナの死亡率は低い？、COVID-19を巡るアジアと欧米を分ける謎の要因と日本の対策の評価）。その候補の一つとして、HLA（human leukocyte antigen、ヒト白血球抗原）の型に応じた交差免疫性の違いを挙げました。
これに関して、最近、Communications Biology誌に興味深い論文が掲載されました [1]。日本人に多いHLAの型としてHLA-A24がありますが、これに結合するSARS-CoV-2のスパイクタンパク質中のエピトープが同定され、季節性コロナウイルスに対する記憶免疫キラーT細胞（細胞傷害性T細胞）がこのエピトープを交差認識し、SARS-CoV-2に対しても抗ウイルス効果を示すというものです。
HLA-24は、日本人の約6割が持っていますが、欧米人は1−2割しか持っていません。つまり、日本人に多いこの免疫タイプが、ファクターXの候補の一つとして俄然躍り出たということです。このブログでは、簡単にこの成果と意義について記したいと思います。
1. 論文の概要
今回の研究は、理化学研究所の共同研究グループによるものです。下図は論文のトップ画面です。
以下に論文のタイトルとアブストラクト（上図）を翻訳して示します。
-----------------
SARS-CoV-2に交差反応する機能的に優れた細胞傷害性T細胞のTCRレパートリーの特定
TCR: T cell receptor
SARS-CoV-2特異的CD8+T細胞は、少ないながらも、非感染者である健康なドナー（UHD）に検出される。既存のヒトコロナウイルス(HCoV)特異的CD8+T細胞が、SARS-CoV-2に交差反応する機能的なT細胞に変換されるかどうかは不明である。我々は、HLA-A24+UHDの季節性コロナウイルス特異的CD8+T細胞が認識できる、SARS-CoV-2のスパイク領域にあるHLA-A24高結合の免疫優占エピトープを同定した。また、免疫抑制状態にある血液悪性腫瘍患者では、交差反応性CD8+T細胞がUHDに比べて明らかに減少していた。さらに、HLA-A24+のドナーでは、選択した優占エピトープに反応するCD8+T細胞が多機能性を示し、HCOV間で交差機能があることが示された。また、CD8+T細胞から分離したT細胞受容体の交差反応性は、単一細胞レベルでの選択的多様性を示した。以上のことから、免疫優占エピトープでよく刺激されれば、高い機能的親和性を持つ選択的な既存のCD8+T細胞は、SARS-CoV-2に対して交差反応性を示す可能性がある。
-----------------
2. 成果と意義
HLAはヒト白血球抗原と訳されますが、現在、白血球のみならず全身のほぼすべての細胞の「血液型」を表す分子として認識されています。複数の抗原の組み合わせから構成され、その抗原に数十種類のパターンがあるため、組み合わせによって数万の型があります。
ウイルスが感染すると、そのウイルスの断片（タンパク質）が感染細胞のHLAによってキラーT細胞などに抗原提示されます。それを起点として、キラーT細胞の免疫反応も含めて、様々な免疫反応が引き起こされますが、一方で低親和性の交差反応性T細胞の増加は、感染症の悪化につながる可能性があります。SARS-CoV-2の感染では、HLAを介した免疫反応の結果、一部の感染者においてサイトカインストーム（免疫の暴走）が起こり、重症化することがわかっています。
COVID-19における既存の交差反応性T細胞の役割を明らかにすることは、COVID-19の発症と重症度を理解する上で重要です。そのため、機能的に有能な交差反応性T細胞を同定し、治療や予防面に関して、その働きを拡大させるアプローチを見つけることが重要です。
今回、理研の研究チームは、日本人の約6割が持っているHLA-A24に着目し、SARS-CoV-2に感染した際に、この細胞の表面にどのような種類のペプチドが抗原として現れ、それらにキラーＴ細胞が反応するかということを調べました。具体的には、SARS-CoV-2と季節性コロナウイルスの間で保存されているスパイクタンパク質のS2領域のアミノ酸配列に着目し（9-merのペプチドを選択）、HLA-A24+UHD（未感染でHLA-A24を有する健常人）の季節性コロナウイルス特異的CD8+T細胞が、SARS-CoV-2の交差免疫性を示すかどうかということを調べました。
その結果、選定したペプチドの1つであるPep#3（QYIペプチド：QYIKWPWYI）は、HLA-A24+UHDから回収した約83%の細胞において、SARS-CoV-2交差反応性CD8+T細胞を誘導することがわかりました。これらのUHDのPep#3(QYI)特異的CD8+T細胞は、季節性コロナウイルスに対しても同様の細胞毒性を示しました。
HLA-A24+UHDの多くがこの交差反応性キラーT細胞を持っているのに対し、造血器腫瘍患者では少ないことが分かりました。しかし、造血器腫瘍患者でも効率よくキラーT細胞を誘導できるエピトープ群が集中する「ホットスポット」があり、このエピトープでSARS-CoV-2感染細胞を刺激すると、眠っていた季節性コロナウイルスに対する記憶免疫キラーT細胞が極めてよく反応することも分かりました。
つまり、この研究では、ヒトの体内に既に存在する季節性コロナウイルスに対する「記憶免疫キラーT細胞」が認識する抗原部位（エピトープ）が明らかにされ、その部位がSARS-CoV-2のスパイクタンパク質領域にも強く交差反応することがわかったということです。
さらに、この仕組みを治療薬やワクチンとして利用できる可能性もあります。すなわち、QYIペプチドをワクチンとして投与すれば、既存のCD8+T細胞を誘導し、その交差反応によって重症化を抑制できるかもしれません。
おわりに
既存の記憶免疫キラーT細胞による交差反応は、ファクターXの候補として最も想定されやすいものの一つでしたが、今回の研究成果によって一段とその可能性が高まったと言えます。ただ、気になるのはHLA-A24を介する交差反応は変異体の種類によって変わってくるのではないかということです。
デルタ変異体ではスパイクにL452RとY453Fの変異があり、HLA-A24依存の細胞免疫を逃避する可能性が報告されています [2]。初期の欧州由来ウイルス（第1波）、国内変異体（第2、3波）、アルファ変異体（第4波）に比べて、デルタ変異体（第5波）では圧倒的に感染爆発し、ファクターXの恩恵がなかったような印象がありますが、この免疫逃避の機能が働いたことも考えられます。
オミクロン変異体ではスパイクに30のアミノ酸変異がありますが [3]（→ SARS-CoV-2の組換えによる変異-オミクロン変異体の出現）、L452RとY453Fは含まれていません。
いずれにしろ、記憶免疫キラーT細胞による交差反応を誘導するペプチドワクチンの可能性については、今後の展開を期待したいものです。
2021.12.08更新
このブログ記事を書いた後、理研の当該研究チームによって研究の概要がプレスリリースされました [4]。また新聞がこの研究の成果を伝えました [5]。これらの記事にわかりやすく解説されているのでここで引用しておきます。
引用文献・記事
[1] Shimizu, K. et al.: Identification of TCR repertoires in functionally competent cytotoxic T cells cross-reactive to SARS-CoV-2. Commun. Biol. 4, 1365 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02885-6
[2] Motozono, C. et al.: SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. Cell Host Microbe Published online June 14, 2021. https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.06.006
[3] Venkatakrishnan , A. J. et al.: Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin. OSF Preprints. December 3, 2021. https://doi.org/10.31219/osf.io/f7txy
[4] 理化学研究所: 新型コロナウイルスに殺傷効果を持つ記憶免疫キラーT細胞. 2021.12.08. https://www.riken.jp/press/2021/20211208_1/index.html
[5] 産經新聞: 理研がコロナの「ファクターＸ」一部解明 オミクロン株に効果か.2021.12.08. https://www.sankei.com/article/20211208-IN7K2SA2IJP73CKR5H6K3SN4T4/
引用したブログ記事
2021年12月5日 SARS-CoV-2の組換えによる変異-オミクロン変異体の出現
2020年5月18日 COVID-19を巡るアジアと欧米を分ける謎の要因と日本の対策の評価
2020年5月13日 日本の新型コロナの死亡率は低い？
カテゴリー：感染症とCOVID-19
SARS-CoV-2の組換えによる変異-オミクロン変異体の出現
はじめに
SARS-COV-2の変異体の一つであるオミクロン変異体（Omicron variant）は、WHOによって「懸念すべき変異体」（variant of concern、VOC）に分類され、いま世界中でその流行拡大が懸念されています。なぜ、この変異体が注目されるかと言えば、スパイクタンパク質に特化して30という異常なアミノ酸変異が起こっているからであり、その事実から感染力の強いウイルスではないかと警戒されているわけです。
最近、オミクロン変異体がどのようにして生まれてきたのか、その進化プロセスを推測する論文が査読前論文サイト"OSF Preprint"に掲載されました [1]。米国、インド、カナダにあるデータ分析会社nferenceの研究チームによる論文で、筆頭著者はヴェンカタクリシュナン（A. J. Venkatakrishnan）氏、責任著者はヴェンキー・サウンダラジャン氏（Venky Soundararajan）氏です。 ロイターは早速この研究報告を報じました [2]。
私のこのプレプリントを読んで、早速以下のようにツイートしました。
オミクロンにはこれまでの変異株にはない挿入変異があり、同じ宿主細胞に感染する季節性コロナウイルスのゲノムや、宿主細胞のトランスクリプトームを含むテンプレートスイッチングによって獲得された組換え体である可能性を示唆したプレプリント。https://t.co/WNwyb6XEbD @OSFrameworkより
— AKIRA HIRAISHI (@orientis312) 2021年12月4日
この研究を主導したサウンダラジャン氏は、オミクロンはこの変異を成し遂げることで宿主を欺き、ヒトの免疫システムによる攻撃を回避している可能性があると指摘しています。
このブログではこのプレプリントの内容を紹介しながら、オミクロン変異体の進化と病原体としての性質を考察してみたいと思います。
1. 研究の概要
まずは、このプレプリント [1] のアブストラクトをそのまま翻訳して以下に記します。
------------------
高度に変異したSARS-CoV-2変異体（B.1.1.529、Omicron）が出現し、発見後1週間で6大陸に拡散したことで、世界的に公衆衛生上の警告が発せられた。オミクロンの変異プロファイルを明らかにすることは、他のSARS-CoV-2変異体と共通する、あるいは特徴的な臨床表現型を解釈するために必要である。我々は、オミクロンの変異を、以前からの懸念すべき変異体（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）、注目すべき変異体（ラムダ、ミュー、エタ、イオタ、カッパ）、そして540万のSARS-CoV-2ゲノムを構成する1523のSARS-CoV-2系統すべてと比較した。オミクロンのスパイクタンパク質には、26個のアミノ酸変異（23個の置換、2個の欠失、1個の挿入）があり、他の変異体と比べて特徴的である。置換変異と欠失変異はこれまでのSARS-CoV-2系統で現れているが、挿入変異（ins214EPE）はオミクロン以外のSARS-CoV-2系統ではこれまで観察されていない。ins214EPEをコードするヌクレオチド配列は、SARS-CoV-2と同じ宿主細胞に感染する他のウイルスのゲノムや、SARS-CoV-2に感染した宿主細胞のヒトトランスクリプトームを含む鋳型スイッチングによって獲得された可能性がある。たとえば、COVID-19の患者が季節性コロナウイルス（HCOV-229Eなど）と共感染しているという最近の臨床報告や、呼吸器系や消化器系の細胞でSARS-CoV-2とHCOV-229Eの侵入受容体（ACE2とANPEP）が共発現していることを示す単一細胞のRNA配列データ、ins214EPEをコードするヌクレオチド配列と相同性のある配列を持つHCOVのゲノムなどを考えると、オミクロンの挿入が共感染者の中で進化した可能性は十分に考えられる。オミクロン挿入体の機能を理解し、ヒト宿主細胞がSARS-CoV-2によって宿主ウイルスとウイルス間ゲノムの相互作用の「進化のサンドボックス」として利用されているかどうかを理解する必要がある。
------------------
2. オミクロンの変異の概要
このプレプリントでは、まず、オミクロンの特徴として、その変異量がプロテオームの他の部分よりもスパイクタンパク質で高くなっていることが挙げられています。図1に示すように、デルタ変異体と比較してみると、変異がスパイクタンパク質に集中していることがよく分かります。
図1. オミクロン変異体（B.1.1.529）とデルタ変異体（B.1.617.2）の全SARS-CoV-2タンパク質の変異負担量の比較（文献 [1] より転載）. 2021年11月29日にGISAIDからオミクロンの配列を127件、デルタの配列を169,537件検索した. 各バーは、SARS-CoV-2タンパク質のそれぞれの配列について報告された変異の平均数を表す. エラーバーは平均値の標準誤差を表す.
オミクロンのゲノムにはオリジナルのSARS-CoV-2に比べて37個の変異があります（6個の欠失変異、1個の挿入変異、30個のアミノ酸置換）。そのうち16個はCOVID-19の症例が急増した3か月間に変異率が上昇したという、サージ関連変異です。今回の研究では、オミクロンのこれらのスパイクタンパク質の変異を、既存のVOC（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）と比較した結果、26の変異がオミクロンに特有のもので、7つの変異がオミクロンとアルファの間で重複していることがわかりました（図2）。
図2. SARS-CoV-2の変異体（VOC）における系統特異的なスパイク変異の重複を示すヴェン・ダイアグラム（文献 [1] より転載）．SARS-CoV-2のホモ三量体スパイクタンパク質上に、各変異体のスパイクタンパク質で観察された固有の重要な変異が強調されている（球形）．B.1.1.529 (Omicron) 変異体は、この観点から見るとスパイクタンパク質のユニークな変異の数が26個と最も多く、この変異体の出現はSARS-CoV-2株の進化における"step function"であると言える．
そして、オミクロンの最大の特徴の一つとして著者らが挙げているのが、スパイクタンパク質の214位にEPE（グルタミン酸−プロリン−グルタミン酸）の新規の挿入（ins214EPE）があることです。スパイクの214位は挿入が起こりやすい、「挿入ホットスポット」のようですが、著者らはオミクロン株のEPE挿入は新規性が高いとしています。
こののEPE挿入部は、抗体結合スーパーサイトから離れたN末端ドメイン（NTD）にマッピングされていますが、この挿入があるループは、SARS-CoV-2の既知のヒトT細胞エピトープに対応しているようです。著者らは、この挿入が、SARS-CoV-2がT細胞免疫から逃れるのに役立っているかどうかを理解するには、さらなる研究が必要であると述べています。
さらに、オリジナルのSARS-CoV-2株では、PRRAの挿入により多塩基性フーリン切断部位が形成されていること（→新型コロナの起源に関して改めて論文を読み、戦慄に震える）が重要であることを考えると、オミクロン変異体におけるins214EPE挿入の機能的意義と進化的起源を理解することは重要であると述べています。
3. 共感染によるウイルスゲノムの組換えの可能性
研究チームは、GISAIDに登録されているゲノム配列とオミクロンのそれを比較解析しました。その結果、SARS-CoV-2ゲノムの挿入は、ポリメラーゼのスリップや鋳型スイッチングに起因する可能性が高いことが示唆されたとしています。
鋳型スイッチングは、コロナウイルスのRNA合成において、サブゲノムRNA（sgRNA）を生成する際に用いられる通常のイベントです。コピー選択組換えとも呼ばれるこのプロセスでは、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）と新生鎖が鋳型となるRNA鎖から解離し、新しい鋳型（または同じ鋳型の異なる位置）と再結合して、RNA合成が継続されます。一般的に、このような組み換えは、配列の類似性が高い鋳型を含む「相同組み換え」ですが、異種配列間の「非相同（変則）」組み換えも起こり得るとされています。
著者らは、オミクロンのins214EPEは、SARS-CoV-2と同じ宿主細胞に感染する他のウイルスのゲノム、あるいはSARS-CoV-2に感染した宿主細胞のヒトトランスクリプトームを含む鋳型スイッチングによって獲得された可能性がある、と述べています。実際、COVID-19の患者が、HCOV-229Eなどの季節性コロナウイルスにも感染していたという臨床報告もあるようです。
著者らは、HCoV-229Eのゲノムを検索しながらins214EPEをコードする塩基配列との相同性があるかどうかを調べました。その結果、HCOV-229Eのスパイクタンパク質には同一の配列が存在しており、鋳型の切り替えに利用された可能性があることがわかりました（図3）。
図3. オミクロンのins214EPEが生成される鋳型スイッチング機構の可能性（文献 [1]より転載）．(a) オミクロンの前身となる変異体（青）とヒトコロナウイルスHCOV-229E（オレンジ）にヒトの体と細胞が感染している様子を模式的に示したもの．枠内は、オミクロンの前身となる変異体のゲノムRNA（＋）とHCOV-229Eのアンチ-ゲノムRNA（-）が関与する鋳型スイッチングの可能性を示ず．(b) オミクロン・インサートに対応するヌクレオチドとHCOV229Eのホモログマッチの比較．オミクロンスパイクとHCOV-229Eスパイクに対応するゲノム領域の配列アライメントを示す．
さらに、単一細胞のRNA seqデータを解析した結果、SARS-CoV-2の受容体であるACE2とHCOV-229Eの受容体であるANPEPは、消化管組織（腸管細胞など）と呼吸器組織（呼吸繊毛細胞など）で共発現していることがわかりました。このことから、共感染者のこのような細胞が、異なるウイルス間のゲノムの相互作用の場として利用されている可能性が考えられると著者らは述べています。
4. ヒトゲノムの挿入
以上のような、異なるコロナウイルスとの共感染による組換えに加えて、ヒトゲノムの組み込みも考えられています。SARS-CoV-2のゲノムに存在する挿入変異は、ヒトの宿主ゲノムに由来する可能性が以前から指摘されています。
著者らはオミクロンの挿入配列と、ヒトゲノムやトランスクリプトームの断片について相同性解析を行ないました。その結果、ins214EPEをコードする配列と同一のヌクレオチド配列を持つヒトゲノムの断片は750以上あり、SLCA7とTMEM245のmRNAがトップヒットしました。
これらのうち、SARS-CoV-2に感染したヒトの宿主細胞（肺胞細胞、腸球など）で特異的に発現する転写産物は、ins214EPEの配列の起源の候補となり得ます。したがって、オミクロン変異体のユニークな挿入の進化は、ウイルスの共同感染時にRNA鋳型が切り替わることに基づいているか、あるいはヒトゲノムに広く存在するトランクリプトームの鋳型に基づいている可能性があると著者らは推察しています。
5. ワクチン接種との関係
COVID-19ワクチンの接種が進行している現在においても、国よるワクチンの不公平感があり、またワクチンを躊躇する気持ちが一定数あります。このようなワクチン接種の同調性のなさが、オミクロンの出現の一因であると推測されていることも、ヴェンカタクリシュナンらの論文で述べられています
ワシントンポスト紙は、一部の公衆衛生の専門家が、変異体とワクチンの不公平感との関連性をいち早くソーシャルメディア上で指摘していることを報じました [3]。この記事では、ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院のウイルス免疫学者であるKizzmekia Corbett氏の話が紹介されています。彼は「1つの変異体を検出した時には、別の変異体がすでに水面下で広がっている。ワクチンの接種率が不十分で、ワクチンへのアクセスが不公平であるため、私たちは延々と変異体を追いかけることになる」と述べています。
ヴェンカタクリシュナンらの論文は、世界的なワクチン接種の実現には何年もかかるため、SARS-CoV-2の新たな変異体の出現につながる可能性のある変異の状況の変化を注意深く監視することが重要であると指摘しています。そして、ウイルスに感染している人のSARS-CoV-2ゲノムをシーケンスする必要があり、一般的には、変異プロファイルに基づいて懸念される変異体を早期に検出する「変異体警告システム」を開発する必要があると述べています。
おわりに
これまでの研究および今回のプレプリント論文 [1] によると、ヒトの肺や消化器系の細胞は、SARS-CoV-2と季節性コロナウイルスに同時に感染し得ます。こうした同時感染が起きれば、同じ宿主細胞に存在する二つの異なるウイルスが相互に作用しながら複製し、双方の遺伝情報のコピーを生成する「ウイルス組み換え」の場になり得ます。論文で指摘されている挿入配列は、コロナウイルス以外にも、エイズウイルス（HIV）でも確認されているようです [2]。
風邪のコロナウイルスとの共感染によって組換えられたSARS-CoV-2は、人により感染しやすくなる一方で、症状が軽症または無症状になる可能性もあります（プレプリントでは直接触れられていない）。とはいえ、オミクロンが他の変異体と比べて感染力が強いかどうか、より重症化をもたらしやすいかどうか、デルタ変異体に代わって主流になるかどうかはまだ分かっていません。その情報が得られるにはあと１ヶ月近く待たなくてはいけないでしょう。
論文にもあるように、またメディアでも報じられたように、世界におけるワクチン接種の不公平がオミクロンのような変異体を出現させているという指摘がありますが、私はこれに必ずしも同意しません。むしろ、ブレイクスルー感染の多さを考慮すると、ワクチン接種の進行が変異体の出現を促しているのではないかと考えています。
引用文献・記事
[1] Venkatakrishnan , A. J. et al.: Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin. OSF Preprints. December 3, 2021. https://doi.org/10.31219/osf.io/f7txy
[2] Lapid, N.: Omicron variant may have picked up a piece of common-cold virus. Reuters December 4, 2021. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/omicron-variant-may-have-picked-up-piece-common-cold-virus-2021-12-03/
[3] Pai, M.: Officials: Variants ‘haunt’ world with vaccine imbalance between rich and poor nations - The Washington Post, November 27, 2021. McGill University News and Events December 3, 2021. https://www.mcgill.ca/channels/channels/news/officials-variants-haunt-world-vaccine-imbalance-between-rich-and-poor-nations-washington-post-335307
引用したブログ記事
2021年8月5日 新型コロナの起源に関して改めて論文を読み、戦慄に震える
カテゴリー：感染症とCOVID-19
ワクチン未接種者に対して汚名を着せることは不当
どうも、COVID-19パンデミックやCOVID-19ワクチンは、為政者や科学者の頭の中までおかしくしてしまうようです。
米国疾病対策センター（CDC）のロシェル・ワレンスキー所長は、7月16日の記者会見で「ワクチン未接種者のパンデミックが起きつつある」と警告しました [1]。当時、ワクチン未接種者の間で、COVID-19感染が再拡大しているとされていました。米国民のワクチン接種率は48％に達する一方、接種のペースは落ち込んでいました。昨日（11月23日）までのワクチン完全接種率をみると、日本の約77%に対して米国は約60%と、依然として伸び悩んでいます。
SNSでは、ワクチンの副反応などを巡る、デマも含む多数の情報が拡散されており、これが米国民のワクチン不信を助長しているとみられています。もっとも9月に行なわれた全米50州における調査では、ワクチン接種をためらう理由として、副作用（side effects）が心配（35%）、ワクチン開発が急で今後の健康への影響が心配（24%）、ワクチンを勧める政府を信頼していない（15%）、というごく当然のものが多く、その意味では、むしろ情報リテラシーがしっかりしているのかもしれません。
バイデン大統領は、ワクチン接種の伸び悩みを巡ってSNS運営会社に矛先を向け、偽情報への対応が不十分だとして、「彼らのせいで人々が亡くなっている」と記者団に語りました [1]。そして、バイデン政権は「パンデミックは未接種者によるもの」として、ワクチン接種の義務化に舵を切りつつあります [2]。
状況は、ワクチン接種後のリバウンドで過去最大の感染流行になっているドイツでも同じです。ドイツの保健相は現状を「ワクチン未接種者のパンデミック」と呼び、ワクチン未接種者が感染の急増を招いていると公に批判しました [3]。
そのような中、医者の中から、このような為政者や政府の見解を戒める意見が出てきました。ランセット誌に、”COVID-19: stigmatising the unvaccinated is not justified"「COVID-19：ワクチンを受けていない人に汚名を着せることは正当化されない」というコレスポンデンスが掲載されたのです [4]。
このコレスポンデンスは短い文なので、ここで、筆者によるその翻訳全文を載せたいと思います。わかりやすくするため一部説明をつけています（青字部分）。
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米国やドイツの高官は、「ワクチン未接種者のパンデミック」という言葉を使ってきた。それは、つまり、ワクチンを受けた人はCOVID-19の疫学には関係ないことを暗に示すものだ。政府当局のこの言葉は、「ワクチン未接種者が接種者をCOVID-19で脅かしている」と科学者が主張することを勇気づけてきた。しかし、この見解はあまりにも単純である。
米国マサチューセッツ州では、2021年7月のさまざまなイベントで、新たに469件のCOVID-19感染者が検出された。そのうち346件（74％）が完全または部分的にワクチンを接種した人で、そのうち274件（79％）が症状を呈していた。 RT-PCRのサイクル閾値（Ct値）は、完全ワクチン接種者で中央値22.8であり、ワクチン未接種者、１回接種者、接種状況が不明な人の中央値21.5と比べて同様に低かった。すなわち、完全ワクチン接種者でもウイルス量が多いことを示していた。
米国では、2021年4月30日までにワクチン接種者で合計10262件のCOVID-19陽性が報告され、そのうち2725人（26.6％）が無症状、995人（9.7％）が入院、160人（1.6％）が死亡した。 ドイツのミュンスターでは、完全にワクチンを接種した人、またはCOVID-19から回復した人でナイトクラブに通っていた380人のうち、少なくとも85人（22％）にCOVID-19の新規症例が発生した。
したがって、「ワクチン未接種者のパンデミック」を語るのは間違いであり、危険なことなのだ。 歴史的に見ても、アメリカとドイツは、肌の色や宗教を理由に一部の人々に汚名を着せるという、ネガティヴな経験を生み出してきた。
高官や科学者の方々には、私たちの患者や同僚、その他の市民を含むワクチン未接種者に対する不適切なスティグマ（汚名を着せること）をやめ、社会を一つにするために一層の努力をしていただきたい。
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以上が翻訳文です。
ワクチンは重症化や死亡のリスクを低くするものですが、接種後も自身が感染したり、他人に感染させたりするリスクは依然としてあります。科学情報の積み重ねでそれはより明確になってきました。感染拡大防止の観点からは、非医薬的介入（マスク着用、対人距離確保、混雑回避、換気、接触削減など）がきわめて重要です。ワクチン、ワクチンと叫び続けてきた日本の専門家も最近は微妙に言い方を変えてきているようです。
専門家の中には、感染源という観点から、ワクチン接種した感染者は未接種のそれよりもウイルス保持量の経時的減少が速いので他者にうつしにくい、だからワクチンを打っておくべきだという人もいます。しかし、ワクチン接種者は発症しにくく、入院・隔離の機会もより少ないと思われますから、無自覚のままで出歩き、他者にうつす可能性も高くなるでしょう。
ワクチン未接種者が、「感染を広げる源」として特段非難される理由はないのです。これだけワクチン接種者（感染しても他者にうつしにくい？）が増え、主要な人口集団になっているにもかかわらず、なおパンデミックは収まらず、むしろ拡大するような傾向もあるわけですから。当初から懸念されていたように、ウイルスの変異と免疫逃避、ワクチンの経時的無力化を甘く見ていたことも否めません。
ゲームチェンジャーとして鳴り物入りで登場した核酸（遺伝子）ワクチンですが、感染予防効果としての神通力はもはやありません。にもかかわらず、パンデミックが収束しない焦りが、なお世界の為政者や保健担当者をワクチン至上主義に走らせているように思います。なぜなら、為政者にとっては、非医薬的介入は多少なりとも経済的痛みを伴う難しい判断を迫られますが、それに比べたらワクチンベースの対策に大声を張り上げることははるかに容易なのですから。
引用文献・記事
[1] 読売新聞オンライン：米で「未接種者のパンデミック」警告…バイデン氏「ＳＮＳの偽情報で人々が亡くなっている」 2021.07.17. https://www.yomiuri.co.jp/world/20210717-OYT1T50235/
[2] Villarreal, D.: Biden Does U-Turn on Vaccine Mandates Two Months After Declaring Independence from COVID-19. Newsweek Sept. 21, 2021. https://www.newsweek.com/biden-does-u-turn-vaccine-mandates-two-months-after-declaring-independence-covid-19-1627695
[3] Hill, J.: Germany coronavirus: Record rise prompts warning of 100,000 deaths. BBC News Nov. 10, 2021. https://www.bbc.com/news/world-europe-59234443
[4] Kampf, G.: COVID-19: stigmatising the unvaccinated is not justified. Lancet 398, 1871 (2021). https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2902243-1
カテゴリー：感染症とCOVID-19
ワクチンと治療薬がスーパー変異体の出現を促す？
2021.11.23更新
英ガーディアン紙は、いまCOVID-19 パンデミックの主流を占めているデルタ変異体（Delta variant）に替わって新しいスーパー変異株が出現する懸念があるという、専門家の見解を伝えました [1]。記事のタイトルは"Is Delta the last Covid super variant?"となっていますが、新しい変異体が現れるかもしれない、しかも、それはワクチンや治療薬が促進剤になる可能性がある、というのです。
パンデミックの行方を占う重要な見解を示す記事と思われますので、全文を訳しながらここで紹介したいと思います。
以下、筆者による翻訳文です。わかりやすくするために、適宜補訳を付記しています。
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毎週、米国北東部の疫学者グループは、世界中で報告されているCOVID-19の新しい変異体の最新情報を議論するために、Zoomの呼びかけ会議に参加している。
米ハーバード大学チャン・スクール・オブ・パブリック・ヘルスの疫学者であるウィリアム・ハネージ（William Hanage）教授は、「これは天気予報のようなものだ。以前は、ここにガンマが少しあって、ここにアルファが出てきたと言っていた。しかし、今はデルタだけだ」と話す。
2020年12月にインドで初めて検出されて以来、SARS-CoV-2のデルタ変異体はどこにでも存在するようになり、かつての急速なウイルスの進化が、いまや"静止状態"に取って代わられたと考えるのは簡単なことではない。世界保健機関（WHO）によると、公的データベースに報告されているCOVID-19のゲノム配列の99.5％が、現在デルタ型である。
最近の英国におけるAY.4.2変異体あるいはデルタ・プラスなど、新しい株が続々と登場している。科学者の推定では、AY4.2あるいはデルタ・プラスは、感染力が10～15％高いとされているが、正確なデータはまだない。しかし、あちこちにある小さな変異を除けば、元株のデルタとほとんど同じである。ハネージ教授は彼らを「デルタの孫」と呼んできた。
デルタプラス はかなりの数が存在する。「最近のラジオインタビューでは、デルタプラスとは、人々が今気になっていることをコード化したものだと話した。伝達性が格段に高いわけではない」。
しかし、ハネージ教授らがPangolinやNextstrainなどのデータベースを毎週スキャンし、定期的にZoom呼びかけを行っている理由は、次に何が起こるかを予測するためである。デルタ型は本当にCOVID-19の終着点なのか、それとももっと不吉なものが未来に迫っているのか。その答えは誰にもわからない。
1つの可能性としては、SARS-CoV-2の遺伝子配列が最初にアルファ、次にデルタと劇的に変化した後、今後はゆっくりと着実に変異していき、最終的には現在のワクチンが効かなくなるが、それには長い年月が必要だということである。科学者たちは、自分たちの予測がほとんど情報に基づいた推測であることを強調しているが、中にはこのような結果になる可能性が最も高いと考えている人もいる。
UCL遺伝学研究所のフランコイス・バロウクス（Francois Balloux）所長は、「私は、ウイルスが免疫システムから逃れるために徐々に進化していく、いわゆる抗原ドリフトのような進化が起こると予想している」と述べている。「インフルエンザやその他のコロナウイルスでは、血液中の抗体に認識されないほどの変化をウイルスが蓄積するのに、約10年かかることがよく知られている」。
しかし、それに替わるものがあるとすれば、感染力、病原性、免疫賦活性を変えてしまうような全く新しい株が突然出現することだ。グプタ教授は、このような株を「スーパー変異体」と呼び、80％の確率で別の株が出現するだろうと述べている。問題はその時期である。
「現在、デルタ型のパンデミックが起きている」とグプタ教授は話す。「この新しいデルタ・プラス変異体は、私が言っているようなものに比べると、比較的弱々しいものだ。デルタ型からの変異が2つあるが、それほど心配するようなものではないし、他の国では大々的に流行していない。しかし、今後2年以内に別の重要な変異があることは避けられず、それはデルタと競合し、デルタを凌駕するかもしれない」。
これにはいくつかの可能性がある。
●スーパー変異体は出現するのか？
2020年の後半、疫学者たちは、SARS-CoV-2の異なるバージョンが変異を交換して結合し、まったく新しい株を形成するという、ウイルスの組み換えと呼ばれる気になる現象の兆候を観察し始めた。
幸いなことに、組換えはそれほど一般的ではないようだが、特に世界のかなりの割合の人々がワクチンを接種しておらず、ウイルス株が自由に流通している地域では、新たなスーパー変異体の原因となる可能性がある、とグプタ教授は言う。「デルタウイルスが圧倒的に重要なウイルスとなった今、その可能性は低くなった」と彼は話す。「しかし、地球上にはサンプリングされていない地域が多数あり、何が起こっているのかわからない。だからこそ、非常に現実的な可能性があるのだ」。
2つ目は、一連の大規模な突然変異で、デルタを大幅に強化したものになるか、あるいは全く異なるものになるかである。そこには、まだ大きな可能性が残されていると考えられている。イスラエルのワイツマン科学研究所のギデオン・シュライバー教授（生体分子科学）は、「最近の変異体はデルタ型バージョンだが、このウイルスは将来的に進化する大きな可能性を秘めている。より複雑な変異が進化する可能性があり、複数の位置で同時に変異することもあり、これはより問題となるかもしれない」と話す。
ここ数週間で、新しい抗ウイルス剤、特にメルク社のモルヌピラビルの使用が、SARS-CoV-2の進化を積極的に促すことで、この問題に貢献しているのではないかという懸念が浮上している。モルヌピラビルは、ウイルスの複製能力を阻害し、ゲノムに突然変異を起こさせて、ウイルスが複製できなくなるようにする。ウイルス学者の中には、これらのウイルスの変異体が生き残って他のウイルスに広がれば、理論的には新たな変異体の出現に拍車をかけることになると主張する者もいる。しかし、重篤な患者の命を救う可能性のある薬を使えなくするほどの問題ではないという意見もある。
グプタ教授によると、より大きな問題であり、スーパー変異体につながる可能性が高いのは、英国のような国で高い感染率が続いていることである。これはデルタがワクチンを接種した人の間で感染する能力を持っているためだ。1日の感染者数が多ければ多いほど、ある患者Xが感染し、その患者Xが免疫抑制状態にあるためにT細胞が十分に働かず、感染を除去できない可能性が高くなる。「結局、ウイルスは何日もかけて感染し、ワクチンによる抗体を回避する術を身につけ、それが流出してしまうのだ」。
今年の初め、グプタ教授は、このプロセスが、ウイルスを殺す抗体を含んだ回復期血漿を投与された重症患者にも起こりうることを示す論文を発表した。患者の免疫システムはまだウイルスを除去できないため、ウイルスはその抗体の周りで変異することを学んだ。パンデミックの初期に回復期血漿が広く使用されたことが、変異体の出現を促したのではないかと推測されている。
「はっきりしたことはわからないが、大量の血漿が使用され、それが変異ウイルス発生の要因のひとつになった可能性がある」と彼は言う。「血漿はブラジル、インド、英国、米国で非常に広く使用されたが、これらの国ではそれぞれ独自の変異体が発生した」。
●ワクチンと変異体の軍拡競争
疫学者たちは現在、新しいスーパー変異体がどのようなものかをモデル化しようとしている。これまでのところ、ウイルスの大きな変異は、その伝達性を高めることに役立っている。ハネージ教授は、デルタ変異体がそのような影響力をもった理由の1つとして、免疫システムが作動する前に、ヒトの細胞内できわめて急速に増殖することを挙げている。その結果、デルタ型に感染した人は、オリジナルのSARS-CoV-2に比べて約1,200倍のウイルス粒子を鼻の中に保有することになり、2～3日早く症状が出てしまう。
これは自然淘汰（natural selection）の結果である。ウイルスの多様なコピーは常に作られているが、生き残って優勢になったものは、新たな人を感染させる能力が高いものである。しかし、英国のように、ワクチン未接種者の人口の割合が減少している国では、この状況が変わっていく可能性がある。抗体を回避できるウイルス株がより優勢になる可能性が高く、次のスーパー変異体は免疫反応の少なくとも一部を回避できる可能性がはるかに高くなる。
「パンデミックのどの段階にあるかによって、最終的に生き残って優勢になるウイルスの系統は異なる」とハネージ教授は話す。「これまでは、ウイルスが、無防備な状態で残っている人々（ワクチン未接種者）に効果的に感染することがはるかに重要だった。しかし、それはいまとなっては変わったと思う」。
少し恐ろしい話に聞こえるかもしれないが、悪いニュースばかりではない。COVID-19ワクチンはウイルスの進化を考慮して設計されているため、疫学者は新しいスーパー変異体があっても完全に使い物にならないわけではないと予想している。そして、過去2年間のような大規模な深刻なアウトブレイクにつながる可能性は、きわめて低いと考えている。
さらに、第2世代のCOVID-19ワクチンも開発されている。ワクチン開発会社のNovavax社は、今後2〜3カ月のうちにこのワクチンの承認を取得したいと考えており、現在から2023年までの間にさらに多くのワクチンが発売される予定である。これらのプラットフォームは、将来起こりうる変異体に対抗するために、それぞれ独自のステップを踏んでいる。
米国の製薬会社Gritstone社は、第2世代のCOVID-19ワクチンを開発中であり、第1相臨床試験の段階である。その取締役副社長兼研究開発責任者であるカリン・ジョース（Karin Jooss）氏によると、Gritstone社は既存のSARS-CoV-2のすべての株の配列を決定し、それらの株の間で保存されているウイルスの領域に対する中和抗体反応を生成することを目指している。
しかし、疫学者たちは、ワクチンに頼るだけでは十分ではないと考えている。ラビ・グプタ（Ravi Gupta）教授（英ケンブリッジ大学臨床微生物学）は、英国でウィズコロナ戦略を模索するにしても、ウイルスの拡散を制限し、変異の機会を減らすために、何らかの制限を設けるべきだと話す。
「現在、感染者数は非常に多いことから、新たな感染を防ぐ方がはるかに効果的だ」とグプタ教授は言う。「言い換えれば、人混みや建物の中でマスクをせずにうろうろしてはいけないということだが、それは難しいことでもある。これまでに発生した変異ウイルスを見てみると、インド、英国、ブラジルなど、感染率が非常に高く、管理されていない国で発生したものばかりだ。シンガポールや韓国の変異体を聞いたことがないのには理由がある」。
これは、彼の同僚の多くが同意する哲学である。「ウイルスがサイコロを振る機会を制限したいのだ」とハネージ教授は話す。「自然淘汰とは、基本的に、問題を解決するための最も創造的な力を意味する。それは驚嘆すべきことであり、だからこそ、それに逆らうことはできない。私たちは、ウイルスは進化し続けるものだと思っている」。
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筆者あとがき
ガーディアンの記事を読んで率直に感じたことは、ヴァンデン・ボッシュ博士の仮説と部分的に重なったことです。ボッシュ仮説（→ボッシェ仮説とそれへの批判を考える）では、mRNAワクチンの使用がSARS-CoV-2の突然変異と免疫逃避ウイルスの出現を促し、制御不能なスーパー変異体が蔓延してしまうと説明しています。この仮説はデマ呼ばわりされてきましたが、ワクチンや変異原の治療薬がウイルスの変異を促すというのは、世界中の疫学、微生物学、ウイルス学の専門家の共通認識になりつつあるようです。
SARS-CoV-2の突然変異は、ほとんどがC→U置換であり、宿主のシチジンデアミナーゼ（APOBEC）によるRNA編集による影響が推測されています（→流行減衰の原因ーウイルスが変異し過ぎて自滅？、エラー・カタストロフ限界説の誤解）。モルヌピラビルもC→U変異を促す変異原であり、ウイルスをエラー・カタストロフに追い込む戦略の治療薬ですが、記事にもあるように、ウイルスの自然淘汰（適応者の生き残り）とのせめぎ合いになるでしょう。
ワクチン戦略に頼るだけではもはや感染拡大は抑えられないというのも共通認識ですが、世界の為政者や保健担当者は、ブースター接種を繰り返すことを益々強化しているように見えます。国レベルで接種時期や抗体価の同調性を保つのは不可能であり、質的、量的な非医薬的介入（non-pharmaceutical interventions）が益々重要になってきていると思われます。
記事更新部分（2021.11.23）
このブログ記事を書いたすぐ後に、中央日報がガーディアンの記事 [1] を要約したものを出しました。エッセンスを掴むのに有用だと思われますので、ここで引用しておきます [2]。
引用記事
[1] Cox, D.: Is Delta the last Covid ‘super variant’? Guardian Nov. 21, 2021. https://www.theguardian.com/world/2021/nov/21/is-delta-the-last-covid-super-variant
[2] 中央日報日本語版: デルタ株が最後の変異株ではない？ 専門家「２年以内にスーパー変異株現れる」. 2021.11.23. https://japanese.joins.com/JArticle/285032
引用したブログ記事
2021年11月9日 エラー・カタストロフ限界説の誤解
2021年10月31日 流行減衰の原因ーウイルスが変異し過ぎて自滅？
2021年8月14日 ボッシェ仮説とそれへの批判を考える
カテゴリー：感染症とCOVID-19