はじめに
前のブログ記事「新型コロナウイルス抗体検査陽性の意味」では、新型コロナウイルスSARS-CoV-2の抗体検査の陽性の意味について考えました。ある人が抗体検査を受けて陽性の反応が出れば、単純にSARS-CoV-2に感染したという証明になります。これが抗体陽性の一義的な解釈ですが、現状においては、それがどの程度維持されるのか、そして再度感染をしないだけの免疫力があることを意味するのかどうかについてはわかっていません。
したがって、現時点での抗体検査は、個人レベルでの免疫パスポートのような使い方ができるものではなく、あくまでも疫学的な意味での集団レベルでの感染状況を知る手段であるという共通認識に留まる段階です。しかも検査キットによっては、抗原としてのSARS-CoV-2以外にも非特異的に反応する偽陽性の問題があるので、集団の中での非常に低い陽性率が得られた場合は、その数字そのものに基づいて議論することはあまり意味をもちません。
最近世界各国のみならず、日本国内でのSARS-CoV-2抗体獲得者の調査が進み、抗体の研究についても新しい知見が報告されるようになりました。厚生労働省も3都府県における抗体調査結果を発表しました [1, 2]。このブログでそれらをまとめながら考察してみたいと思います。
1. 厚労省による調査
6月16日、加藤勝信・厚生労働相は閣議後の会見において、国主導のSARS-CoV-2抗体検査を東京、大阪、宮城で実施したことを発表しました。抗体陽性率は東京が0.10%、大阪が0.17%、宮城0.03%だということでした（詳細は表1参照）。抗体がSARS-CoV-2への再感染をどの程度防ぐ効果があるのか、国立感染症研究所でさらに研究すると述べていました。この調査概要は図1に示すとおりです。
図1. 厚生労働省による抗体調査概要（厚労省HPより転載）.
厚労省主導による抗体調査は、2020年6月1日～7日にかけて、東京都、大阪府、宮城県在住の20歳以上の一般住民を無作為抽出して行われました [2]。被検者は東京都1,971人、大阪府2,970人、宮城県3,009人の計7,950人です。今回の調査で特徴的なことはその方法です。従来発表されているような簡易キットを使う方法ではなく、大型測定装置を用いる精密検査と呼ばれるものであり、かつ陽性の判定をより正確に行うため、2種の検査試薬の両方で陽性が確認されたものを「抗体保有」と判定しています。
用いられた測定法は、米国・アボット（Abbott）社の化学発光免疫測定法（CLIA法）およびスイス・ロシュ（Roche）社の電気化学発光免疫測定法（ECLIA法）であり、それぞれメーカーの大型精密装置を使って自動検出されています。参考として、米国モコバイオバイオテクノロジー（Mokobio Biotechnology）社の蛍光免疫測定法（FIA法）の試薬・装置が用いられています。
結果は厚労省のホームページで公表されています（表1）。表にあるように、二つのメーカーの測定法でいずれも陽性と判定された人は、東京で2人（0.10%）、大阪で5人（0.17%）、宮城で1人（0.03%）という少数でした。
表1. 厚労省のホームページにある抗体保有調査結果 [2].
2020年5月31日時点の東京都、大阪府、および宮城県の累積感染者（陽性患者）数は、それぞれ5236人、1783人、88人であり、人口の0.038、0.020、0.004%に当たります。したがって、単純に抗体保有者数は感染者数と比較すると2.6–8.5倍（平均6.2倍）多いということになります（図2）。
この結果をそのまま解釈すれば、検査で検出されなかった無症状感染者や、検査で確定されていないCOVID-19有症状者や死亡者が相当いることを暗示させます。そして、公表の感染者を対象として抗体保有者として調べられていないことと（表1に含まれていない）、後述するように、抗体は消失する可能性もあるので、実際の感染者数はもっと多いのではないか（ざっくり言って公表感染者数の10倍程度）と推定されます。
図2. 東京都、大阪府、および宮城県におけるSARS-CoV-2抗体保有者と感染者（陽性確定者）の割合の比較.
現在、国内で出回っている抗体検査薬・簡易キットは約15製品ですが、これまでの性能評価では性能がよくなかったり、不明とされるものがありました。一方、今回の抗体調査は、大型の機器を使ういわゆる「精密検査」であり、使用されたアボットとロシュの抗体検査薬は、米国食品医薬品局（FDA）の性能評価で精度が高いとされています。それでも、偽陰性や偽陽性が一定の割合で出てくる問題はあります。
表1を見ると、アボット法とロシュ法のいずれかで抗体陽性となった割合が、東京で0.4%、大阪で0.71%、宮城で0.27%出ています。今回これらは抗体保有者から外されていますが、これらを偽陽性と判断するかどうかで大きく結果に影響します。つまり、表1の結果はいずれも陽性率が低いため、検査の精度から考えると、誤差の影響を大きく受けてしまうということです。
今回の抗体調査結果から、一応図2のような傾向は出せますが、その値の小ささと任意選択の対象者しか調べられていない（PCR確定感染者は外されている）という観点から、数字そのものについての解釈はむずかしいところでしょう。とはいえ3都府県で同様な傾向が見られるので、「日本人のほとんが感染していない」、そして「公表の感染者よりもはるかに多い感染者がいた」ということは確実に言えると思います。
この数日、テレビのワイドショーなどでも厚労書の精密抗体調査の結果を伝えていました。図3は今日放送されていた内容です。日本は欧米と比べる抗体陽性率がきわめて低いことがわかります。
図3. テレビのワイドショーが伝える国の精密抗体調査結果と海外の結果との比較.
2. 岩手県での調査
これまで全国都道府県のなかで、唯一COVID-19の患者および感染者が確認されていないのが岩手県です。ただし、先のブログ記事「超過死亡に見る日本の新型コロナ対策と医療事情」で述べたように、岩手県でもこの春の超過死亡については、平年に比べて増加しています。とはいえ、本県内での公表感染者が記録されていないことを考えると、本県内での抗体獲得者の割合を調べることは非常に意義あることです。
岩手県立中央病院（盛岡市）の中村明浩災害医療部長らの研究グループは、ことし4月–5月に行われた院内医療従事者の健康診断で採取した血液サンプル1,000人分について抗体検査を実施しました。その調査結果は、6月19日、査読前論文集メドアーカイヴに発表されましたが、抗体を保有している人が1人もいないことが分かったということです [3]。
筆頭著者である中村医師は、今回の結果を感染者が出ていないことを裏付けるデータの1つだと分析しています。県内の感染状況をどの程度反映しているかは不明だとしても、感染リスクが高いはずの医療従事者の中に抗体陽性者がいなかったことは、県内で過去に感染した人が限りなくゼロに近いと考えられます。
3. 従前の調査結果との比較
従前の国内の抗体検査については先のブログ記事「新型コロナウイルス抗体検査陽性の意味」でも紹介していますが、医療従事者や病院での一般受診者の数百〜数千人を対象とした簡易検査キットによる調査がほとんどです。それらの調査によれば抗体保有率1–5.9%が得られており、上記の国の調査に比べて陽性率が高くなっています。この理由として、主として病院に関わる被検者というサンプリングバイアスや検査キットの偽陽性の問題が挙げられます。
一方、多人数および広範囲の被検者の対象としたものとして、ソフトバンクグループによる簡易抗体調査があります。この調査では、全国の社員と取引先社員3万8216人、および医療従事者5,850人を対象として行われ、6月9日に結果が発表されました [4]。
この調査においては、ソフトバンク・取引先ではOrient Gene社、医療機関ではINNOVITA社の簡易検査キットが用いられました。それによると。全体の抗体陽性率は0.43％で、このうちソフトバンク・取引先の被検者については0.23％、医療従事者については1.79％の抗体陽性率でした。医療従事者の方が陽性率が高いというのは、納得が行くところです。
ソフトバンク・取引先の中では、店頭スタッフが0.04％、社内業務や営業、技術などのオフィス社員が0.17％、コールセンターでは0.41％が陽性でした。そして、コールセンターの陽性者29人のうち24人が、一カ所のコールセンターに所属していましたが、これはよく言われる集団発生のパターンを現していると思います。医療従事者の中で最も陽性率が高かった職種は受付・事務の2.0％であり、以下順に医師1.9％、看護師1.7％、歯科助手0.9％、歯科医師0.7％となりました。
このソフトバンクの調査では、全体の抗体検査陽性者191人のうち、42人に対しては前後してSARS-CoV-2のPCR検査も行われています。この42人の中で、13人がPCR陽性、29人が陰性でした。PCR陽性者13人のうち、11人は先にPCR検査を受け陽性となった人であり、あとの2人は抗体検査で陽性となった後にPCR検査を受けて陽性となった人です。つまり、PCR検査陽性者はすべて抗体検査でも陽性となっています。
PCR検査で陰性と判定されたにもかかわらず、その後の抗体検査では陽性となった人が29人いたという事実は、一部抗体検査の偽陽性の可能性があるにしても、ウイルス感染がPCR検査で見逃されていたということになるでしょう。しかし、これはPCR検査自体の精度の問題ではなく、主に検体の採取の仕方と採取時期の問題と思われます。感染の初期であれば検出限界以下のウイルス量しか存在しない可能性があり、鼻咽頭からの採取法が悪ければ検出に必要なウイルス量を取り損なうこともあります。つまり、時空間的に異なる検体に依存する診断特性としての「感度」低下の問題です。
COVID-19を疑う症状があるのに、PCR検査では陰性が出る場合には、そのまま陰性と判定するのではなく、疫学的、臨床学的に総合的に判断すべきというのが、繰り返し論文で指摘されています [5, 6]。つまり「偽陰性を疑え（＝感染の可能性を排除するな）」ということです [7]（→PCR検査の精度と意義）。そうした患者の診断においては、唾液のPCR検査とともに、抗体検査が役立つ可能性があります [8]。
厚労省が行なったような精密抗体検査は、そのほかでも行われています。新型コロナウィルス抗体検査機利用者協議会は6月4日、児玉龍彦名誉教授（東京大先端科学技術研究センター）をプロジェクトリーダーとする研究グループによる精密抗体調査結果を発表しました [9]。本年5月、都内において2回に分けて採血された1,000人のサンプルを対象として調べたところ、7人が抗体（IgG）を保有していました。つまり抗体保有率0.7%です。
一方で、この協議会参加の医療機関で2019年以前の検体100例を測定した結果、陽性例はなかったとされています。つまり、本精密抗体検査の結果は、SARS-CoV-2の感染状況を現すものとして信頼度が高いということになります。そして厚労省による精密抗体調査の結果と照らし合わせると、やはり人口が多い首都圏でさえも日本ではほとんどの人が感染していない（感染率＜1%）ということが言えかもしれません。
児玉名誉教授らの精密抗体分析については、NHKの番組「クローズアップ現代」でも取り上げられていました [10]。放送の中で興味深かったのは、福島の病院の医師や看護師など680人の血液の精密抗体検査の結果です。これらの検体の中で6人が陽性と判定されたことを受けてPCR検査を行われましたが、現在の感染は確認されず、しかも、これまでも感染を疑う症状はなかったということです。つまり、この6人は過去に感染したものの、無症候性のままウイルスが消失したと考えられるのです。
この結果は、病院内のどこが感染源であったかを検証し、さらに感染防止のためにはどのような措置を施せばいいのかという、将来への備えに対する有用な情報を与えるとされていました。抗体調査情報の一つの活用例を提示しています。
番組内でもう一つ興味深かったのは、蔵野信准教授（東京大学医学部附属病院 臨床検査医学）の話です。彼は「抗体が早く上がる人もいれば、あまり上がらない、遅く上がってくる人もいる」「抗体価が早く上がるような人は重症化しやすいことが分かってきた」と述べています。すなわち、IgM抗体は、軽症の患者の場合は発症後あまり増えず、重症化患者の場合は急激に増える傾向にあるとしています。
4. 抗体の持続性に関する研究
中国の研究グループが報告したCOVID-19の患者285名の抗体検査では、発症後19日以内にすべての患者で抗体IgGが見られたとしています [8]。この研究で興味深いのは、最初にIgMがつくられ、後でIgGが生産されるという通常の抗体発現のパターンではなく、両方の抗体が同時に作られるということです（図4）。そして、それらの抗体価が6日以内にプラトーに達するということが認められています。したがって、PCR検査で陰性の場合や無症状者の場合の感染同定に、IgG抗体検査が有用であるかもしれないと述べられています。
図4. COVID-19発症後のSARS-CoV-2へのIgMとIgG抗体の反応（文献 [8]からの転載図）.
ところが、最近上記と同じ中国の研究チームによって、抗体検査の有用性に課題を投げかけるような論文が出されました [11]。この研究チームは、37人の有症状患者と37人の無症状感染者のSARS-CoV-2に対する抗体のでき方を比べました。その結果、無症状者は有症状者よりも弱いIgG抗体価しか得られませんでした。そして、回復期において90%の人で抗体価が低下し、有症状者の12%および無症状者の40%において、比較的早い段階でIgG抗体が消失したとしています。
これらの結果は、SARS-CoV-2に感染後、それに対するIgG抗体は（とくに無症候性者においては）ウイルスが消失した後2、3ヶ月程度しかもたないかもしれないということを暗示するものです。コロナウイルスの抗体が消失しやすいことは、すでに古い論文で指摘されています [12]。図4のIgGの立ち上がりのデータは交差免疫があるかもしれないと思わせるものですが、同研究グループによる追試研究の結果はこれを打ち消しするかのようです。やはり、感染して免疫を獲得したとしても、長期間それが持続するということはないのかもしれません。
集団を対象とした抗体調査は、過去の感染状況の把握に有用であることは間違いなく、疫学情報の収集にとってきわめて重要です。しかし、その調査時期によっては、感染の実態を過小評価してしまうという懸念も出てきました。
そして、上記の中国の研究グループのデータは、ワクチン開発にも微妙な影響を与えます。これまでコロナウイルスの感染症については、ワクチンが実用化された例はありません。SARS-CoV-2については、mRNAワクチンやDNA（アデノウイルスベクター）ワクチンが治験段階に入っていますが、早期に開発に成功したとしても、運用上の困難さがあらためて出てくるかもしれません。すなわち、これらの核酸ワクチンを接種して中和抗体を得たとしても長続きしない可能性があるのです。
おわりに
これまでのSARS-CoV-2の抗体に関する研究においては、感染をすれば抗体ができることが確認されているものの、抗体検査で検出されている抗体が、再度の感染を防ぐ能力があるかどうかはまだわかっていません。しかも無症候性感染者の場合は抗体価が弱く、持続性もなさそうなことがわかってきました。一頃言われた、抗体検査を経済活動のための免疫パスポートとして使うことなど、実際上むずかしいでしょう。
厚労省が行なった精密抗体調査を含めて、これまでの国内の抗体調査結果をみると、日本では欧米と比べてほとんどの人が感染していないことが言えます。民間のクリニックなどでは、簡易の抗体検査を実施しているところがたくさんあるようですが、このような低い感染率の状況下においては、あえて精度の低い簡易検査を個人が受けることにあまり意味はないでしょう。せめて「かかっていなかった」という安心材料を与えるくらいでしょうか。
一方で、一定規模の集団を対象にした抗体獲得率に関する疫学調査は、これまでの感染状況の検証にとってきわめて重要と思われます。とくに精密抗体調査は威力を発揮することでしょう。そして、第2波、第3波の流行も警戒されるなか、抗体調査に基づく感染の実態の疫学情報は、今後の感染流行対策の立案に生かされるべきだと思います。
さらに核酸ワクチンが実用化されても、その運用上においては、獲得抗体が長持ちしないという問題が出てくる可能性があり、頻繁に接種するなどの対応に迫られるかもしません。
引用文献・記事
[1] 富田洸平、後藤一也、野口憲太、服部尚: 抗体検査の陽性率発表 東京0.1%、大阪0.17%. 朝日新聞デジタル. 2020.06.16. https://digital.asahi.com/articles/ASN6J3H1YN6JULBJ001.html
[2] 厚生労働省: 抗体保有調査の結果について. 2020.06.16. https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_11892.html
[3] Nakamura, A. et al: Seroprevalence of antibodies to SARS-CoV-2 in healthcare Workers in non-epidemic region: A hospital report in Iwate Prefecture, Japan. medRxiv Posted June 19, 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.15.20132316v3#disqus_thread
[4] 安藤 亮: 全国4万人規模の抗体検査、0.43％が陽性. 日経メディカル 2020.06.11. https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/report/t344/202006/565972.html
[5] Fang, Y. et al.: Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR.Radiology Published Online Feb. 19, 2020 https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020200432
[6] Kucirka, L. M.: Variation in false-negative rate of reverse transcriptase polymerase chain reaction–based SARS-CoV-2 tests by time since exposure. Anal. Int. Med. 13 May 2020. https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1495
[7] Woloshin, S. et al.: False negative tests for SARS-CoV-2 infection — challenges and implications. N. Engl. J. Med. Published June 5, 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2015897
[8] Long, Q.-X. et al.: Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat. Med. 26, 845–848 (2020). https://www.nature.com/articles/s41591-020-0897-1
[9] 新型コロナウィルス抗体検査機利用者協議会: 新型コロナウィルス抗体 第二回東京の500例測定結果について. 2020.06.04. https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/20200604.html
[10] NHKクローズアップ現代: 第２波への備えとなるか“精密抗体検査” 2020.06.17. https://www.nhk.or.jp/gendai/articles/4430/index.html
[11]Long, Q.-X. et al.: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat. Med. Published 18 June 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6
[12] Callow, K. A. et al. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiol. Infect. 105, 435–446 (1990). https://www.cambridge.org/core/journals/epidemiology-and-infection/article/time-course-of-the-immune-response-to-experimental-coronavirus-infection-of-man/6C633E4EFDAEB2B4C0E39861A9F88B01
引用拙著ブログ記事
2020年6月1日 PCR検査の精度と意義
2020年5月5日 新型コロナウイルス抗体検査陽性の意味
カテゴリー: 感染症とCOVID-19
